登记号
CTR20220030
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
III或IV型狼疮性肾炎
试验通俗题目
评价奥妥珠单抗疗效和安全性的三期临床研究
试验专业题目
一项在中国ISN/RPS 2003 III或IV型狼疮性肾炎患者中评价奥妥珠单抗疗效和安全性的III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
试验方案编号
YA42816
方案最近版本号
3.0
版本日期
2023-07-20
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
许嫣然
联系人座机
021-28922888
联系人手机号
13167087356
联系人Email
yanran.xu@roche.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼4层
联系人邮编
201203
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
本研究的目的是在中国ISN/RPS III型或IV型狼疮性肾炎患者中考察在由吗替麦考酚酯(MMF)和皮质类固醇组成的标准治疗基础上增加奥妥珠单抗对比安慰剂给药的疗效、安全性和药代动力学特征。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 有能力按附录1所述签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书和本方案中所列出的要求和限制条件。
- 签署知情同意书时年龄为18-75岁
- 根据研究者的判断，受试者有能力依从研究方案
- 在筛选前6个月或筛选期间通过肾脏活检诊断为活动性或活动性/慢性ISN/RPS 2003 III型或IV型增生性LN（参见附录8） - 必须存在一处或多处活动性肾小球病变。 - 除III型或IV型疾病外还可能出现V型疾病 - 使用当地活检报告确定是否合格
- 根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）分类标准诊断为SLE，符合III型或IV型LN（如上所述）标准且当前或既往抗核抗体（ANA）阳性阳性ANA定义：由ANA在HEp-2细胞上≥ 1:80的滴度或至少一次等同阳性ANA检测结果。
- 筛选时收集的24小时尿液显示UPCR ≥ 1
- 筛选前6个月期间或筛选期间或第1天首次输注前，接受至少一剂脉冲剂量的甲泼尼龙IV（≥ 250 mg）或等效剂量的药物，以治疗当前活动性LN发作在筛选之前4周或筛选期间，允许最多3 g甲泼尼龙IV或等效剂量给药。
- 对于具有生育能力的女性：同意禁欲（禁止与男性伴侣性交）或使用下述避孕方法： 女性在治疗期间、奥妥珠单抗或安慰剂末次给药后18个月内和MMF末次给药后6周内必须保持禁欲或使用两种年失败率<1%的可靠避孕方法。 如果女性患者处于初潮后、尚未达到完全绝经状态（连续≥12个月无月经，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该女性具有生育能力。可以调整具有生育能力的定义，以便与当地指导原则或法规保持一致。 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和铜质宫内节育器。 根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是适当的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
- 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： 对于女性伴侣处于育龄期或女性伴侣妊娠的男性，必须在治疗期间以及MMF末次给药后90天内保持禁欲或采取避孕套+女性伴侣使用另一种避孕法，使年失败率<1%。男性患者在此期间禁止捐精。 根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是预防药物暴露的适当方法。 如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。
排除标准
- 处于妊娠期或哺乳期，或在研究期间或奥妥珠单抗或安慰剂末次给药后18个月内或MMF末次给药后6周内计划怀孕 有生育能力的女性，包括输卵管结扎的女性，在筛选时必须提供阴性尿妊娠试验结果。如果尿妊娠试验结果呈阳性，则应通过血清妊娠试验进行确认。
- 患有重度肾功能损害，定义为<30 mL/min/1.73 m2（使用慢性肾病流行病学协作组CKD-EPI方程估算）或需要进行透析或者进行肾脏移植
- 肾活检显示> 50%的肾小球发生硬化
- 出现快速进展性肾小球肾炎，由以下任何一项定义： - 肾活检显示≥ 50%的肾小球出现新月体形成 - 筛选前2个月期间血清肌酐持续加倍 - 研究者认为受试者存在快速进展性肾小球肾炎
- 5. 受试者接受以下任何一种排除疗法： - 筛选前9个月内或筛选期间使用任何抗-CD20治疗，如利妥昔单抗、ocrelizumab或ofatumumab - 如果在筛选前9至12个月期间接受抗-CD20治疗，则外周血CD19 +细胞计数必须≥ 25个细胞/μL - 在筛选前2个月或筛选期间接受环磷酰胺、他克莫司、环孢素或voclosporin - 在筛选前2个月或筛选期间接受任何生物疗法（抗CD20除外），例如但不限于贝利尤单抗、乌司奴单抗、anifrolumab、司库奇尤单抗、泰它西普或阿塞西普 - 筛选前2个月内或筛选期间，口服Janus相关激酶（JAK）、Bruton酪氨酸激酶（BTK）或酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，包括巴瑞替尼、托法替尼、upadacitinib、filgotinib、伊鲁替尼或fenebrutinib或任何试验药物 – 在随机分组前28天内接种任何活疫苗或减毒活疫苗。
- 患有重度、活动性中枢神经系统SLE，包括视网膜炎、控制不佳的癫痫发作、急性意识模糊状态、脊髓炎、卒中、小脑共济失调或痴呆
- 临床显著出血或任何需要血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或急性输血疾病的风险较高
- 受试者发生研究者认为可能会阻碍患者参加研究的重大或无法控制的疾病
- 感染HIV-对于HIV状态未知的受试者，如果当地法规要求，将在筛选时进行HIV检测。
- 感染结核病（TB） 如果当地法规要求或根据当地临床实践，将在筛选时在当地进行潜伏性TB检测。如果当地TB检测不可用，则可以进行中心实验室检测。在完成适当的治疗后，潜伏性TB患者不排除在研究之外。
- 受试者有任何类型的活动性感染，不包括甲床的真菌感染
- 受试者发生符合以下任何标准的任何重大感染事件： - 筛选前8周内或筛选期间需要住院治疗 - 筛选前8周内或筛选期间需要使用静脉注射抗生素或抗感染药物治疗 - 筛选前2周内或筛选期间需要使用口服抗生素或抗感染药物治疗 在没有严重感染的情况下给予抗生素或抗感染药物并非排除标准。
- 受试者有严重复发性或慢性感染史
- 受试者有进行性多灶性脑白质病（PML）病史
- 受试者在过去5年内存在癌症病史，包括实体瘤、血液恶性肿瘤和原位癌 - 已接受治疗或切除且已痊愈的非黑色素瘤皮肤癌受试者符合研究资格。
- 筛选前4周内或筛选期间接受过需要住院治疗的重大手术
- 当前酗酒或药物滥用或者在筛选前12个月内或筛选期间存在酗酒或药物滥用史
- 对研究治疗不耐受或存在禁忌，包括以下任何一种情况： - 具有单克隆抗体严重过敏或速发型过敏反应史或已知对奥妥珠单抗输注的任何组分存在超敏反应 - 对口服或静脉给药的皮质类固醇不耐受或存在禁忌 - 对MMF不耐受 - 无外周静脉通路
- 存在以下任何实验室参数异常： - AST或ALT >2.5× ULN - 淀粉酶或脂肪酶>2 × ULN - 中性粒细胞< 1.5 × 103/μL - 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果呈阳性 HBsAg阴性和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性但未检出乙型肝炎病毒（HBV）DNA的受试者符合入选研究资格，但需要每月监测一次HBV DNA，直至最后一次奥妥珠单抗或安慰剂给药后12个月。 - 丙型肝炎血清学检查呈阳性 丙型肝炎抗体检测结果为阳性，但在抗病毒治疗完成后至少6个月未检测到丙型肝炎病毒（HCV）RNA的受试者符合入选研究资格，但需要每月监测HCV RNA，直至奥妥珠单抗或安慰剂末次给药后12个月。 - 血红蛋白< 7 g/dL，除非由SLE引起的自身免疫性溶血性贫血所致 - 血小板计数< 25,000/μL - 筛选时血清人绒毛膜促性腺激素检查结果呈阳性
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:奥妥珠单抗注射液
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:吗替麦考酚酯片
|
剂型:片剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:安慰剂
|
剂型:注射液
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| CRR的受试者比例。CRR定义为实现以下所有目标： UPCR <0.5 采用CKD-EPI公式估算的eGFR ≥基线数值的85% 未发生伴发事件（补救治疗、治疗失败和提前退出研究被认为是伴发事件） | 第76周 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 第76周时达到蛋白尿应答的受试者比例。 | 第76周 | 有效性指标 |
| 第50周时达到总体缓解的受试者比例，定义为达到CRR或PRR的受试者比例 | 第50周 | 有效性指标 |
| 至第76周发生死亡或肾脏相关事件的受试者比例 | 第76周 | 有效性指标 |
| eGFR从基线至第76周的平均变化 | 第76周 | 有效性指标 |
| 抗dsDNA水平从基线至第50周的变化 | 第50周 | 有效性指标 |
| C3水平从基线至第50周的变化 | 第50周 | 有效性指标 |
| SLEDAI 2K从基线至第76周的变化 | 第76周 | 有效性指标 |
| eGFR从基线至第76周的变化、 | 第76周 | 有效性指标 |
| 76周期间达到CRR的时间 | 第76周 | 有效性指标 |
| 根据血清肌酐标准，第76周时达到CRR（定义为UPCR < 0.5）的受试者比例 | 第76周 | 有效性指标 |
| 血清肌酐≤ULN（由中心实验室测定） - 血清肌酐相对基线未升高>25% - 未出现伴发事件 | 至第76周 | 有效性指标 |
| 不良事件的发生率和严重程度（严重程度的判定基于NCI CTCAE v5.0） | 整个研究期间 | 安全性指标 |
| 特别关注的不良事件特征，包括输注相关反应、中性粒细胞减少症、感染和血小板减少症等 | 整个研究期间 | 安全性指标 |
| 目标生命体征相对基线的变化 | 整个研究期间 | 安全性指标 |
| 目标临床实验室检测结果相对基线的变化 | 整个研究期间 | 安全性指标 |
| FACIT-F量表从基线至第76周的变化 | 第76周 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 刘志红 | 医学硕士 | 院士/主任医师 | 025-80862013 | zhliunj@vip.163.com | 江苏省-南京市-玄武区中山东路305号 | 210002 | 中国人民解放军东部战区总医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 中国人民解放军东部战区总医院 | 章海涛 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 四川大学华西医院 | 胡章学 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 四川省人民医院 | 李贵森 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 陈晓农 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学华山医院 | 薛俊 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 徐钢 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 西安交通大学第一附属医院 | 路万虹 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 北京协和医院 | 李雪梅 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京大学第一医院 | 赵明辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 浙江省人民医院 | 李一文 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 宁夏医科大学总医院 | 陈孟华 | 中国 | 宁夏回族自治区 | 银川市 |
| 广西医科大学第一附属医院 | 杨桢华 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 厦门大学中山医院 | 关天俊 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 郑州大学第一附属医院 | 刘章锁 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 中山大学孙逸仙纪念医院 | 杨琼琼 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 李挺 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 阜阳市人民医院 | 李小伟 | 中国 | 安徽省 | 阜阳市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中国人民解放军东部战区总医院临床试验伦理委员会 | 同意 | 2021-11-02 |
| 中国人民解放军东部战区总医院临床试验伦理委员会 | 同意 | 2022-12-09 |
| 中国人民解放军东部战区总医院临床试验伦理委员会 | 同意 | 2023-12-04 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 68 ；
已入组例数
国内: 70 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2022-05-30；
第一例受试者入组日期
国内：2022-06-14；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
