登记号
CTR20130907
相关登记号
CTR20130909,CTR20130910,CTR20130911
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
慢性髓性白血病
试验通俗题目
AMN107用于伊马替尼疗效不佳慢性髓性白血病的研究
试验专业题目
伊马替尼疗效不佳的慢性髓性白血病患者中进行的比较伊马替尼剂量优化治疗和AMN107治疗的随机III期临床研究
试验方案编号
CAMN107A2404 版本号06
方案最近版本号
V06
版本日期
2014-01-16
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
诺华肿瘤医学热线
联系人座机
400-8180600
联系人手机号
联系人Email
china.obumi@novartis.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层
联系人邮编
100004
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
伊马替尼治疗疗效不佳的慢性髓细胞白血病慢性期患者中使用AMN107的可能的获益，目前尚无数据，与剂量增加的疗效相比，换用AMN107的影响如何尚未可知。这是本研究的主要目的为获得此信息并有助于优化疗效不佳患者的治疗。
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无天(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 18岁（含）以上的男性或女性
- ECOG体能状态评分为0、1或2
- 研究招募时符合慢性期（CP）Ph阳性 CML的诊断，定义如下：外周血或骨髓中原始细胞< 15%；外周血或骨髓中原始细胞加上早幼粒细胞< 30%； 外周血中嗜碱性粒细胞< 20%；血小板≥ 100x 109／L（≥ 100，000／mm3）；除了肝脾增大之外，无白血病髓外浸润的证据
- 400 mg伊马替尼治疗后细胞遗传学缓解不佳的患者，定义如下（必须在随机分组前6周内完成细胞遗传学分析证实疗效不佳）： ≥ 3到< 6个月无细胞遗传学缓解（超过95%的中期分裂相Ph+细胞）；或 ≥ 6到< 12个月无部分细胞遗传学缓解（骨髓中含36%－95%的中期分裂相Ph+细胞）；或 ≥ 12到<18个月无完全细胞遗传学缓解（骨髓中含1%-35%的中期分裂相Ph+细胞）
- 接受400 mg／天 伊马替尼标准剂量治疗至少3个月但不长于18个月的患者
- 既往未曾接受超过400 mg每天一次的伊马替尼治疗
- 允许在伊马替尼治疗前既往IFN的治疗在90天之内。如果从IFN换成伊马替尼的原因是不耐受，那么无时间上限
- 有生育能力的女性患者在随机分组之前尿妊娠检查必须为阴性
- 女性患者必须同意使用可接受的避孕方法，避免在研究期间以及研究结束后3个月内怀孕
- 必须获得以下实验室检查结果：肌酐< 2.0 X ULN；总胆红素< 1.5 X ULN（如果与疾病相关，那么< 3.0 X ULN）；SGOT和SGPT < 2.5 X ULN；血清脂肪酶≤1.5 X ULN； 碱性磷酸酶≤2.5 X ULN；血清钾、磷、镁和钙≥ LLN［正常下限］或在首次研究药物治疗之前已纠正至正常限值内
- 进行任何研究相关性程序之前获得书面知情同意
排除标准
- 既往为加速期，包括克隆演变，或急变期CML
- 既往曾接受伊马替尼联合除羟基脲和/或阿那格雷外的任何其他CML药物治疗
- 使用伊马替尼治疗超过18个月
- 最初诊断为慢性髓性白血病后超过12个月，开始使用伊马替尼治疗的患者
- 无法耐受标准剂量（400mg）伊马替尼治疗
- 既往曾接受除格列卫和/或CML治疗（除INF、羟基脲和/或阿那格雷外）之外的任何其他酪氨酸激酶抑制剂治疗
- 随机分组时骨髓毒性大于等于2级的患者
- 既往已证实有T315I突变
- 既往伊马替尼治疗中曾达到PCyR或CCyR，进入研究之前失去该疗效
- 心脏功能受损，包括下列之一：长QT综合征或长QT综合征家族史；临床上显著的静息时心动过缓（< 50 bpm）；筛选心电图示QTcF > 450 msec（使用QTcF公式）。如果QTcF > 450 msec且电解质超出正常值范围，那么应该纠正电解质，然后再次检查患者的QTcF，以确认QTc <450 msec；首次使用研究药物治疗前≤12个月内出现心肌梗死；其他临床上显著的心脏病（比如充血性心力衰竭，不可控制的高血压，不稳定性心绞痛，显著的室性或房性心律失常）。
- 显著影响研究药物吸收的胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病
- 正在接受强CYP3A4抑制剂治疗，且开始研究药物治疗之前不能终止治疗或换成不同药物治疗的患者
- 正在接受可能延长QT间期的药物治疗，且开始研究药物治疗之前不能终止治疗或换成不同药物治疗的患者
- 进入研究之前1年内有急性胰腺炎病史，或既往有慢性胰腺炎病史
- 已知的细胞病理学证实的CNS浸润（如果未怀疑CNS浸润，那么无需腰椎穿刺）
- 在研究入选时，育龄期女性必须采取高效避孕措施。高效避孕措施必须至少应用至试验药最后一次给药后14天，如果是口服避孕药，应在试验药最后一次给药后至少应用1个月周期，或者更长。
- 目前具有临床意义或需要积极干预的其他原发性肿瘤病史的患者
- 根据研究者的判断，有其他任何有临床意义的内科或外科疾病的患者不应参加本研究；
- 本研究招募前28天内使用研究性药物或在本研究中预计使用研究性药物
- 不愿或不能遵循研究方案的患者
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:AMN107
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用法用量:胶囊：规格200mg;口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:AMN107
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用法用量:胶囊：规格200mg;口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:AMN107
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用法用量:胶囊：规格200mg;口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:AMN107
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用法用量:胶囊：规格200mg;口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:AMN107
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用法用量:胶囊：规格200mg;口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药2年。
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:甲磺酸伊马替尼片
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用法用量:片剂：规格100mg;口服，一天一次，每次600mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:甲磺酸伊马替尼片
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用法用量:片剂：规格100mg;口服，一天一次，每次600mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:甲磺酸伊马替尼片
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用法用量:片剂：规格100mg;口服，一天一次，每次600mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:甲磺酸伊马替尼片
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用法用量:片剂：规格100mg;口服，一天一次，每次600mg，用药时程：连续用药2年。
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中文通用名:甲磺酸伊马替尼片
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用法用量:片剂：规格100mg;口服，一天一次，每次600mg，用药时程：连续用药2年。
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终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 6个月时的CCyR率（CCyR是指无中期分裂相Ph+细胞） | 6个月 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 12个月时的MMR率（MMR是指国际量表中BCR－ABL小于或等于0.1%） | 12个月 | 有效性指标 |
| 评估伊马替尼 600mg一天一次和AMN107 400 mg一天两次之间的安全性和耐受性 | 6，12和24个月 | 安全性指标 |
| 第12、18和24个月时的CCyR率（CCyR是指无中期分裂相0% Ph+细胞） | 12,18,24个月 | 有效性指标 |
| 第18和24个月的MMR（MMR是指BCR－ABL < 0.1% IS） | 18和24个月 | 有效性指标 |
| 至CCyR时间，定义为从随机分组日期到首次证实CCyR日期之间的时间 | 12和24个月 | 有效性指标 |
| CCyR持续时间，定义为从首次证实CCyR日期到首次失去CCyR或死亡（选择发生较早者）日期之间的时间； | 12和24个月 | 有效性指标 |
| 在第24个月的持续CCyR率；定义为6个月达到CCyR，且24个月访视中维持CCyR，无证实失去CCyR患者的比例； | 12和24个月 | 有效性指标 |
| 无进展生存期（PFS），定义为从随机分组日期到进展至加速期或急变期或任何原因导致的死亡（选择最早日期）之间的时间；无事件生存期（EFS）是指从随机分组日期到首次出现任何下列事件日期之间的时间：治疗中失去CHR、失去PCyR、失去CCyR、任何原因导致的死亡、进展至CML加速期或急变期（选择发生最早者）。 | 12和24个月 | 有效性指标 |
| 无事件生存（EFS）， 定义为从随机分组日期到第一次发生以下任何事件的时间：失去CHR、失去PCyR、失去CCyR、治疗期间任何原因导致的死亡、进展至CML加速期或急变期（选择发生最早者）。 | 12和24个月 | 有效性指标 |
| 总生存期（OS），定义为从随机分组日期到死亡日期之间的时间 | 12和24个月 | 有效性指标 |
| 用药剂量与伊马替尼和AMN107血浆水平及疗效之间的关系 | 12个月 | 有效性指标 |
| 评估hOCT1和ABCB1生物标记物水平； | 12个月 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 黄晓军 | 医学博士 | 教授 | 13701389625 | xjhrm@medmail.com.cn | 北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号 | 100044 | 北京大学人民医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京大学人民医院 | 黄晓军 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 沈志祥 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 福建医科大学附属协和医院 | 胡建达 | 中国 | 福建 | 福州 |
| 江苏省人民医院 | 李建勇 | 中国 | 江苏 | 南京 |
| 四川大学华西医院 | 朱焕玲 | 中国 | 四川 | 成都 |
| 中国医学科学院血液学研究所血液病医院 | 王建祥 | 中国 | 天津 | 天津 |
| Instituto Hematologico de Occidente | Novartis Pharmaceuticals | 委内瑞拉 | Estado Zulia | Maracaibo |
| Banco Municipal de Sangre del Distrito Capital | Novartis Pharmaceuticals | 委内瑞拉 | Distrito Capital | Caracas |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 北京大学人民医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2011-05-17 |
| 北京大学人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2014-09-05 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 30 ；
国际: 188 ；
已入组例数
国内: 34 ；
国际: 191 ；
实际入组总例数
国内: 34 ；
国际: 191 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2011-07-05；
国际：2009-05-25；
第一例受试者入组日期
国内：2011-07-19；
国际：2009-07-07；
试验终止日期
国内：2014-07-08；
国际：2014-07-24；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
