CTR20171002|daratumumab - 驭时临床试验信息

基本信息

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登记号

CTR20171002

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

陆晓林

联系人座机

010-59524048

联系人手机号

联系人Email

xlu40@its.jnj.com

联系人邮政地址

北京市-北京市-北京市朝阳区建国路77号，华贸中心写字楼3座19层

联系人邮编

100025

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

试验目的

确定VMP和daratumumab联用与VMP单用相比能否提高非常好的部分缓解（VGPR）或更好的缓解率。

随机化

盲法

开放

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

年龄≥18岁（或开展研究的国家的知情同意最低法定年龄）
记录患有符合血钙升高、肾功能不全、贫血和骨异常诊断标准的多发性骨髓瘤，骨髓中单克隆浆细胞≥10%或活检证实存在浆细胞瘤，根据中心实验室的评估有可测量疾病，定义为以下任何一种情况：血清M-蛋白≥1g/dL（≥10 g/L），如果为IgA、IgD、IgE或IgM多发性骨髓瘤受试者，则≥0.5 g/dL（≥5 g/L）；或尿M-蛋白水平≥200 mg/24小时；如果受试者的血清和尿液样本均无可测量的M蛋白，血清免疫球蛋白游离轻链（FLC） ≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/λ FLC比值异常。
新诊断的且因下列原因认为不适合接受高剂量化疗联合干细胞移植（SCT）的患者：年龄≥65岁，或者＜65岁受试者：有严重合并症，其很可能在高剂量化疗和干细胞移植的耐受性方面产生负面效应。在随机前需要申办方审查合并症并批准。
ECOG体能状态评分为0、1或2。
治疗前临床实验室检查值符合以下标准：血红蛋白≥7.5 g/dL （≥ 5 mmol/L；之前允许进行红细胞输血或使用重组人促红细胞生成素；筛选期实验室检查前14天内，不允许输血）；中性粒细胞绝对计数≥1.0 x 109/L（允许使用粒细胞集落刺激因子）；在浆细胞占骨髓有核细胞比例＜50%的受试者中，血小板计数 ≥70x109/L；其余受试者血小板计数≥50x109/L（不允许输注以达到最小血小板计数）；天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶≤2.5xULN；总胆红素≤1.5xULN，先天性胆红素血症受试者除外，例如Gilbert综合征（直接胆红素≤1.5×ULN）；估算肌酐清除率≥30 mL/min（Cockcroft-Gault 公式或EGFR肾病膳食改良[MDRD]或CKD-EPI）；校正血清钙≤14 mg/dL（≤ 3.5 mmol/L）；或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）。
必须签署知情同意书（ICF），表明其理解本研究目的和所需程序且愿意参加研究。
有生育能力的女性必须保证持续戒绝异性性交或者同时采用两种可靠的避孕方法。包括一种高效避孕方法（输卵管结扎术、宫内节育器、激素［口服避孕药、针剂、激素贴片、阴道环或植入物］或伴侣输精管切除术）和一种补充的有效避孕方法（男性用乳胶或合成避孕套、隔膜或宫颈帽）。必须从给药前4周开始避孕。即便病史包括不孕症，仍应采取可靠的避孕措施，除非不孕的原因是已行子宫切除术。有生育能力的女性在随机化前14天内进行筛选时其血清或尿妊娠试验结果必须呈阴性。

排除标准

原发性淀粉样变性、意义不确定的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤。单克隆丙种球蛋白病定义为出现：血清M-蛋白＜3g/dL；无溶骨性病变，贫血、血钙过高以及M-蛋白相关性肾功能不全；以及（经确定）骨髓浆细胞比为10%或更低。冒烟型多发性骨髓瘤定义为无症状的多发性骨髓瘤，不存在相关器官或组织损害或终末器官损伤。
诊断为Waldenstrom病或出现IgM M-蛋白但无克隆性浆细胞浸润的溶骨性病变。
先前或目前已接受多发性骨髓瘤系统治疗或SCT治疗，治疗前紧急使用短期（地塞米松等量剂量40 mg/天，最长4天）皮质类固醇治疗除外。
受试者患有2级或以上周围神经病变或者神经性疼痛（根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准[NCI-CTCAE]最新版4.03版本定义）。
在随机化前3年内有除多发性骨髓瘤外的其他恶性肿瘤史（皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或研究者和申办方医学监查员一致认为已治愈且3年内复发风险极低的恶性肿瘤除外）。
随机化前14天内进行过放疗。
随机化前28日内进行过血浆分离。
有多发性骨髓瘤累及脑膜的临床体征。
已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且1秒用力呼气量（FEV1）＜50%（正常值）。注意，怀疑患有COPD的受试者必须进行FEV1检测，若FEV1＜50%（正常值）必须排除。b. 已知过去2年内患有中度或重度持续性哮喘（见附录 11）的受试者，或目前患有不可控哮喘（任何分类）。（注意，允许目前患有可控间歇哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者参与研究）
患有可能干扰研究程序或结果的任何并发医疗状况或精神状况或疾病（例如，活动性全身感染、未控制的糖尿病、急性弥漫浸润性肺疾病），或按照研究者的意见对于参与本研究可能会引起危险的受试者。
以下任意一项，：随机化前6个月内患有心肌梗死，或与心脏功能相关或可影响心脏功能的不稳定或不可控制的疾病（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心功能分级第III-IV级）。（附件10）不受控制的心律失常。筛选时12导联ECG显示基线校正后的QT期间（QTc）＞470 msec（使用起搏器的受试者除外）。
患有已知的过敏、过敏症，或对硼、甘露醇、皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或它们的辅料不耐受, 或已知对哺乳动物衍生品过敏的受试者。对于接受达雷妥尤单抗单药治疗转换为达雷妥尤单抗SC的受试者，将不允许已知对山梨醇过敏/不耐受的受试者从达雷妥尤单抗IV转换至达雷妥尤单抗SC。
浆细胞性白血病（根据世界卫生组织的标准：外周血中有≥20%的细胞，且绝对浆细胞计数≥2×109/L）或POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变）
存在已知或怀疑不能够遵守研究方案的情况（例如，酗酒、药物依赖或心理障碍）。研究者认为患者参与本研究并非最佳选择（例如损害健康），或者患者存在影响、限制或混淆研究方案评估的病症。按章节8.3正在服用任何禁用药的受试者。
随机化前4周内，曾经接受过研究药物（包括研究性疫苗）治疗或曾使用侵入性的研究性医疗器械，或现正在入组某项干预性调查研究。
本研究入组期间或治疗方案中任一药物末次给药后的3个月内已怀孕、或处于哺乳期或计划怀孕的女性受试者
本研究入组期间或治疗方案中任一药物末次给药后的3个月内有生育计划的男性受试者
受试者在随机化开始前2周内有重大手术（例如，需要全身麻醉），或尚未从手术中完全康复，或手术计划安排在参加研究期间，或处于末次研究治疗后2周内。后凸成形术或椎体成形术不认定为大手术。注：计划有在局部麻醉下实施手术操作的受试者可以参加研究
在首次研究药物给药前4周内接受过减毒活疫苗。
存在可能显著改变口服药物吸收的胃肠道疾病。
a.乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]检测呈阳性）。对于感染已消退的受试者（即，HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体[抗HBc]阳性和/或乙型肝炎表面抗体[抗HBs]阳性的受试者）筛选时必须使用实时聚合酶链反应（PCR）检测乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。排除PCR阳性的受试者。例外情况：血清学检查结果提示接种过HBV疫苗（抗HBs阳性是唯一的血清学标记物）并且已知病史包括之前接种过HBV疫苗的受试者，不需要采用PCR检测HBV DNA。b. 活动性丙型肝炎感染。筛选时需要进行肝炎血清学检测。如果丙型肝炎抗体呈阳性，则需进行RNA PCR检测，并确认其在随机化前的结果呈阴性。c.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:daratumumab	用法用量:针剂，规格100mg,静注，DVMP组受试者将接受Daratumumab（16 mg/kg）经静脉输注给药，最初为每周一次，持续6周（第1周期；）；随后为每3周一次，共再给药16次（第2-9周期）；其后为每4周一次（VMP治疗期后），直至记录疾病进展或出现不可接受的毒性为止。
中文通用名:注射用硼替佐米英文名：Bortezomib for Injection 商品名：万珂	用法用量:粉针剂，规格3.5mg,皮下注射。两个治疗组的受试者均将接受1.3 mg/m2 万珂皮下注射，第1周期（一个周期给药8次）每周两次（第1、2、4和5周），随后第2-9周期（一个周期给药4次）每周一次（第1、2、4和5周）。
中文通用名:英文名：daratumumab	用法用量:针剂，规格100mg,静注，DVMP组受试者将接受Daratumumab（16 mg/kg）经静脉输注给药，最初为每周一次，持续6周（第1周期；）；随后为每3周一次，共再给药16次（第2-9周期）；其后为每4周一次（VMP治疗期后），直至记录疾病进展或出现不可接受的毒性为止。
中文通用名:英文名：daratumumab	用法用量:针剂，规格100mg,静注，DVMP组受试者将接受Daratumumab针剂，规格100mg,静注，DVMP组受试者将接受Daratumumab（16 mg/kg）经静脉输注给药，最初为每周一次，持续6周（第1周期；）；随后为每3周一次，共再给药16次（第2-9周期）；其后为每4周一次（VMP治疗期后），直至记录疾病进展或出现不可接受的毒性为止。
中文通用名:达雷木单抗	剂型:针剂
中文通用名:达雷木单抗	剂型:针剂
中文通用名:达雷木单抗	剂型:针剂
中文通用名:达雷木单抗	剂型:针剂

对照药

名称	用法
中文通用名:美法仑英文名称：Melphalan 商品名：爱克兰	用法用量:片剂，规格2mg口服。每个万珂治疗周期的第1-4天将进行9 mg/m2美法仑和60 mg/m2泼尼松给药。
中文通用名:泼尼松英文名称：Prednison 商品名：泼尼松acis	用法用量:片剂，规格5mg,口服。每个万珂治疗周期的第1-4天将进行9 mg/m2美法仑和60 mg/m2泼尼松给药。
中文通用名:泼尼松英文名称：Prednison 商品名：泼尼松acis	用法用量:片剂，规格20mg,口服。每个万珂治疗周期的第1-4天将进行9 mg/m2美法仑和60 mg/m2泼尼松给药。
中文通用名:注射用硼替佐米	剂型:粉针剂
中文通用名:注射用硼替佐米	剂型:粉针剂
中文通用名:注射用硼替佐米	剂型:粉针剂
中文通用名:注射用硼替佐米	剂型:粉针剂
中文通用名:美法仑	剂型:片剂
中文通用名:美法仑	剂型:片剂
中文通用名:泼尼松	剂型:片剂
中文通用名:泼尼松	剂型:片剂
中文通用名:美法仑	剂型:片剂
中文通用名:注射用硼替佐米	剂型:粉针剂

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
达到VGPR或更好的缓解率	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
无进展生存期（PFS）	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
至后续治疗的时间	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
总体缓解率（ORR；部分缓解或更好的缓解率）	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
完全缓解（CR）率/严格CR（sCR）率	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
至缓解时间	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
缓解持续时间	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
总生存期（OS）	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
至VGPR或更好缓解的时间	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
VGPR或更好缓解的持续时间	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
评估患者报告结果（PRO）	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标
确定daratumumab的免疫原性	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	安全性指标
评估daratumumab与VMP联合使用时的安全性和耐受性	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	安全性指标
评估daratumumab联合VMP在高风险分子亚组中的临床疗效	临床截止点为最后一例受试者首次给药后6个月；研究结束截止点为最后一例受试者接受首剂研究药物后最长3年	有效性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
王建祥	医学硕士	副院长	13821389175	wangjx@ihcams.ac.cn	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号	300020	中国医学科学院血液病医院
侯健	医学博士	主任医师	021-68383143	houjian@medmail.com.cn	上海市-上海市-上海市浦建路160号	200003	上海仁济医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
中国医学科学院血液病医院	王建祥	中国	天津市	天津市
上海仁济医院	侯健	中国	上海市	上海市
上海长征医院	傅卫军	中国	上海市	上海市
北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
北京协和医院	周道斌	中国	北京市	北京市
天津肿瘤医院	王亚非	中国	天津市	天津市
上海交通大学医学院附属瑞金医院	糜坚青	中国	上海市	上海市
苏州大学附属第一医院	傅琤琤	中国	江苏省	苏州市
江苏省人民医院	陈丽娟	中国	江苏省	南京市
东南大学附属中大医院	葛峥	中国	江苏省	南京市
浙江大学附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
中山大学附属第一医院	李娟	中国	广东省	广州市
南方医科大学南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑锋	中国	湖北省	武汉市
中国人民解放军第三军医大学第二附属医院	高力	中国	重庆市	重庆市
福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
中国人民解放军第四军医大学第二附属医院（唐都医院）	刘利	中国	陕西省	西安市
吉林大学白求恩第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
Seoul National University Bundang Hospital	BANG SOO-MEE	韩国	NA	Bundang
Chonnam National University Hwasun Hospital	LEE JE JUNG	韩国	NA	Hwasun Gun
Inje University Busan Paik Hospital	LEE WON SIK	韩国	NA	Busan
National Taiwan University Hospital	HUANG SHANG-YI	中国台湾	台湾	台北
Chang Gung Memorial Hospital	LIN TUNG-LIANG	中国台湾	台湾	高雄
北京朝阳医院（西院）	黄仲夏	中国	北京市	北京市
浙江大学附属第一医院	蔡真	中国	浙江省	温州市
温州医科大学附属第一医院	江松福	中国	浙江省	温州市
河南省肿瘤医院	房佰俊	中国	河南省	郑州市
哈尔滨肿瘤医院	刘爱春	中国	黑龙江省	哈尔滨市
中南大学湘雅三医院	刘竞	中国	湖南省	长沙市
Samsung Medical Center	Kim, Ki Hyun	韩国	NA	Seoul
Gachon University Gil Hospital	Lee, Jae Hoon	韩国	NA	Seoul
Taipei Veterans General Hospital	Lin Tung-Liang	中国台湾	台湾	台北
Queen Mary Hospital, University of Hong Kong	Chim, James, Chor Sang	中国香港	香港	香港
北京朝阳医院	陈文明	中国	北京市	北京市
北京大学第一医院	岑溪南	中国	北京市	北京市
南京鼓楼医院	陈兵	中国	江苏省	南京市
Hospital Pulau Pinang	Chew, Teng Keat	马来西亚	Pulau Pinang	Jalan Residensi,Georgetown
Hospital Ampang	Tan, Sen Mui	马来西亚	Selango	Pandan Mewah, Ampang
Hospital Queen Elizabeth	Wong, Lily Lee Lee	马来西亚	Kota Kinabalu	Jalan Penampang
复旦大学附属中山医院	刘澎	中国	上海市	上海市
Ulsan University Hospital	Jae-cheol Jo	韩国	NA	Ulsan
The Catholic University of Korea Seoul St. Mary’s Hospital	Chang Ki Min	韩国	NA	Seoul

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-07-03
浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-07-27
浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-07-27
北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	修改后同意	2017-07-31
北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会	修改后同意	2017-08-10
东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2017-08-10
北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2017-08-16
南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2017-08-16
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-08-23
福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2017-08-25
浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-08-28
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会	同意	2017-08-29
浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-08-31
四川大学华西医院伦理委员会	同意	2017-09-05
第四军医大学唐都医院医学伦理委员会	同意	2017-09-06
吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2017-09-14
苏州大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-09-21
天津肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-09-22
上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-09-28
北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会	同意	2017-09-30
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-10-25
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-01-17
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-01-31
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-04-17
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-06-19
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-03-04
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-10-20
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-10-19
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2022-04-29
中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2022-09-13

试验状态信息

试验状态

已完成

目标入组人数

国内: 172 ；国际: 192 ；

已入组例数

国内: 156 ；国际: 220 ；

实际入组总例数

国内: 156 ；国际: 220 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2017-12-11；国际：2017-12-11；

第一例受试者入组日期