登记号
CTR20241634
相关登记号
CTR20222158
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
肝细胞癌
试验通俗题目
一项评估HLX53（抗TIGIT 的Fc 融合蛋白）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，重组抗 PD-1 抗体）及HLX04（贝伐珠单抗生物类似药），对比安慰剂+斯鲁利单抗+HLX04，在未经治疗的局晚期或转移性肝癌患者的有效性、安全性和耐受性的随机、双盲、多中心II 期临床研究
试验专业题目
一项评估HLX53（抗TIGIT 的Fc 融合蛋白）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，重组抗 PD-1 抗体）及HLX04（贝伐珠单抗生物类似药），对比安慰剂+斯鲁利单抗+HLX04，在未经治疗的局晚期或转移性肝癌患者的有效性、安全性和耐受性的随机、双盲、多中心II 期临床研究
试验方案编号
HLX53-HCC201
方案最近版本号
1.0
版本日期
2024-01-26
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
徐铭霞/于文华
联系人座机
021-33395766
联系人手机号
18905266695,17638575068
联系人Email
mingxia_xu@henlius.com/ wenhua_yu1@henlius.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-中国（上海）自由贸易试验区康南路222号综合楼330室
联系人邮编
200233
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
II期
试验目的
PART A：
主要目的：评估HLX53+HLX10 +HLX04 一线治疗晚期HCC中的安全性和耐受性
次要目的：初步评估HLX53+HLX10+HLX04一线治疗晚期HCC中的临床疗效
PART B：
主要目的：评估HLX53+HLX10+HLX04对比安慰剂+HLX10+HLX04一线治疗晚期HCC中的临床疗效
次要目的：
初步评估HLX53+HLX10+HLX04对比安慰剂+HLX10+HLX04一线治疗晚期HCC中的安全性和耐受性
评估HLX53+HLX10+HLX04对比安慰剂+HLX10+HLX04治疗晚期HCC的潜在预测性生物标志物及耐药生物标志物
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
- 签署ICF时年龄 ≥ 18岁。
- 局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC，且通过组织学/细胞学确认诊断，对肝硬化患者通过AASLD标准进行临床诊断，非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断。
- 首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗。
- 巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer ，BCLC）（附录一）C期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的BCLC B期也可入组。
- 首次用药前4周内，根据RECIST v1.1（附录二）要求评估，至少有一个可测量靶病灶。该可测量靶病灶既往不能做过局部治疗（例如放疗、射频消融、TACE、超声聚焦刀等）。既往局部治疗区域，如果发生明确进展（符合RECIST v1.1标准），也可选作靶病灶。
- 受试者筛选期须提供肿瘤组织以进行PD-L1表达水平测定（如可获得）。
- 对骨转移病灶进行的姑息性放疗距本研究首次用药≥ 2周；诊断性的肝穿刺距本研究首次用药≥ 1周。既往局部治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE ≤ 1级。
- 研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级（附录三）：A级与较好的B级（ ≤ 7分）。
- 研究药物首次用药前7天内的ECOG体力状况评分（附录四）是0或1。
- 预计生存期 ≥ 12周。
- HBsAg（-）并且HBcAb（-）的受试者允许入组；如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则HBV-DNA必须< 500 IU/mL或＜2500 copies/mL或＜正常值上限（ULN）方可入组，HBV-DNA升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV抗体（-）或者HCV-RNA阴性的受试者允许入组；如果HCV-RNA阳性，需要同意接受当地标准的规范抗病毒治疗，且受试者必须ALT、AST ≤ 3×ULN方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBV-DNA及HCV-RNA均阳性）。
- 主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：血液系统: 嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×109/L, 血小板（PLT）≥ 75×109/L, 血红蛋白（Hb）≥ 90g/L 肝功能: 总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）, 谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）,天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）,白蛋白≥ 30 g/L; 肾功能:肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN；如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）; 凝血功能:活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN,凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN, 国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN 尿常规/24小时尿蛋白;尿蛋白:尿蛋白定性 ≤ 1+；如 ≥ 2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 < 1g，则允许入组。
- 育龄期女性必须满足在随机前7天内完成妊娠检测且结果为阴性。
- 有生育能力的女性或男性受试者同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究治疗药物后6个月内采取有效的避孕措施。
排除标准
- 已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌。
- 有肝性脑病病史，或有肝移植病史。准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者。
- 首次给药前6个月内出现门静脉高压伴随上消化道出血，或食道/胃底静脉曲张有红色征，或肝癌结节有破裂出血风险或研究者认为有出血高风险患者。
- 根据影像，存在HCC的主干阻塞（main portal branch, Vp4）的门静脉癌栓（portal vein invasion）、下腔静脉（inferior vena cava）或右心房癌栓（cardiac involvement）。存在门静脉主干癌栓但双侧分支或一侧分支未阻塞可以入组。
- 有症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移。
- 首次给药前2 年内任何第二种恶性肿瘤的病史，但接受根治性治疗的早期恶性肿瘤除外（原位癌或Ⅰ期肿瘤），如非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、甲状腺乳头状癌。
- 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁）。
- 首次给药前半年内仍存在或发生过血栓性疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）、搭桥手术、支架手术。
- 心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括但不限于不稳定型心绞痛、按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准（附录五）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）< 50%。
- 不受控的高血压（收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg或既往具有高血压危象或高血压脑病史的受试者）；
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
- 患有活动性肺结核病。
- 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者。
- 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者参与研究。
- 首次给药前14天内，要求使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许患者使用局部外用或吸入型糖皮质激素和剂量≤10 mg/天泼尼松疗效剂 量的肾上腺糖皮质激素替代治疗。
- 首次给药前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染。
- 首次给药前4周内接种活疫苗或减毒活疫苗，灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的。
- 筛选时有其他出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）或签署知情同意书前3个月内有2级出血事件，前6个月内有3级及以上出血事件。
- 目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在研究药物首次用药之前14天内药物活性使国际标准化比值（INR） < 1.5×ULN和部分凝血活酶时间（APTT）在正常范围内即可。允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素40 mg/天）。
- 需要非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学症状，例如头痛或发热。
- 研究药物首次用药之前6个月内曾出现以下疾病： 食管气管瘘、胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿； 肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻； 腹内炎症，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎； 消化道出血病史； 重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）。
- 证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气；
- 严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期消化性溃疡或未经治疗的骨折；
- 首次给药前14天内，使用过具有抗肿瘤适应症的中药。
- 随机前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。
- 已知对任何单克隆抗体或研究药物辅料有严重过敏史。
- 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗（如：CTLA-4、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂等），或既往接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗，或既往接受过抗 TIGIT 治疗或相关靶点（如：CD155、CD112或CD113抗体等）治疗。
- 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足14天。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 已知有精神类药物滥用或吸毒史。
- 经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:HLX53
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:斯鲁利单抗
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:贝伐珠单抗注射液
|
剂型:注射液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:HLX53安慰剂
|
剂型:注射液
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| Part A: 接受研究药物的患者的安全性评估，包括根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 （NCI CTCAE） v5.0 分级的不良事件的发生率、性质和严重程度 | 签署ICF开始至研究药物末次给药90天或开始新的抗肿瘤治疗（以先发生者为准） | 安全性指标 |
| Part A:在 DLT评估期内，每个剂量组中发生DLT事件的患者比例 | 完成方案规定的最高剂量组的DLT观察后 | 安全性指标 |
| Part B: 客观缓解率（ORR）（由独立影像评估委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估） | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 无进展生存期（PFS）（由IRRC根据RECIST v1.1标准评估） | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| Part A: 客观缓解率（ORR）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估), 无进展生存期（PFS）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估）, | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part A: 缓解持续时间,疾病控制率，至缓解时间（由研究者根据RECIST v1.1标准评估），总生存期（OS） | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part A: 药代动力学（PK）：HLX53、HLX10在血清中的浓度；免疫原性评价：HLX04、HLX10和HLX53抗药抗体（ADA）、中和抗体（NAb）的阳性率 | Part A 最后一例患者安全访视后 | 有效性指标 |
| Part A: 潜在预测性和耐药生物标志物为肿瘤组织中PD-L1、TIGIT、CD155、CD226等蛋白的表达以及多种免疫细胞（如：T细胞、NK细胞、巨噬细胞等）的浸润及分布情况 | Part A 最后一例患者治疗结束访视后 | 有效性指标 |
| Part B: 总生存期；客观缓解率（ORR）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估）;无进展生存期（PFS）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估） | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 12个月生存率,24个月生存率;6个月无进展生存率；12个月无进展生存率； | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 持续缓解时间（DOR）（由IRRC及研究者根据RECIST v1.1标准评估）， | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 至应答时间（由IRRC及研究者根据RECIST v1.1标准评估）； | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 持续缓解时间（DOR）（由IRRC及研究者根据RECIST v1.1标准评估），至应答时间（由IRRC及研究者根据RECIST v1.1标准评估） | 最后一例受试者完成试验后 | 有效性指标 |
| Part B: 不良事件及严重不良事件的发生率 | 最后一例受试者完成试验后 | 安全性指标 |
| Part B: 药代动力学（PK）：HLX53、HLX10在血清中的浓度；免疫原性评价：抗药抗体（ADA）、中和抗体（NAb）的阳性率 | Part B 最后一例患者安全访视后 | 有效性指标 |
| Part B: 潜在预测性和耐药生物标志物为肿瘤组织中PD-L1、TIGIT、CD155、CD226等蛋白的表达以及多种免疫细胞（如：T细胞、NK细胞、巨噬细胞等）的浸润及分布情况 | Part B 最后一例患者治疗结束访视后 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 樊嘉 | 博士 | 院长 | 021-64941990 | fan.jia@zs-hospital.sh.cn | 上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号 | 200032 | 复旦大学附属中山医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院 | 樊嘉、孙惠川 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 罗嘉、张永昌 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 蚌埠医学院第一附属医院 | 鲁正 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 福建省肿瘤医院 | 刘景丰、张辉 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 复旦大学附属肿瘤医院 | 沈晔华 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 | 袁正刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 南京鼓楼医院 | 沈洁 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 江苏省人民医院 | 王学浩 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 徐州医科大学附属医院 | 颜学兵 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 温州医科大学附属第一医院 | 单云峰 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 北京大学肿瘤医院 | 朱旭 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京清华长庚医院 | 黎功 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院） | 刘连新 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 辽宁省肿瘤医院 | 张敬东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 吉林大学第一医院 | 高沿航 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 临沂市人民医院 | 张中民 | 中国 | 山东省 | 临沂市 |
| 山东省肿瘤医院 | 崔凯 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 河南省肿瘤医院 | 周进学 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 武汉大学中南医院 | 周福祥 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 南昌大学第二附属医院 | 吴建兵 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 南昌大学第二附属医院 | 王恺 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 广东医科大学附属医院 | 谢忠 | 中国 | 广东省 | 湛江市 |
| 东莞市人民医院 | 吴依芬、陈镜塘 | 中国 | 广东省 | 东莞市 |
| 中山大学附属第一医院 | 许丽霞 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 西安交通大学第一附属医院 | 锁爱莉 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 云南省肿瘤医院 | 查勇 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 陆军军医大学第一附属医院 | 李建军 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 河北医科大学第四医院 | 彭利 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 广州医科大学附属第二医院 | 朱康顺 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 四川大学华西医院 | 吴泓 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院伦理委员会 | 同意 | 2024-03-21 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 117 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
