CTR20211126|阿维巴坦 - 驭时临床试验信息

基本信息

数据来源:临床试验登记与信息公示平台，查看原文请点击

登记号

CTR20211126

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

蔡丹

联系人座机

021-28935963

联系人手机号

联系人Email

Dan.Cai2@pfizer.com

联系人邮政地址

上海市-上海市-浦东新区纳贤路60号腾飞莲花商务园3号楼

联系人邮编

201203

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

试验目的

主要目的：治愈检查 (TOC) 访视时，在微生物学意向性治疗 (micro-ITT) 人群中评估氨曲南-阿维巴坦 (ATM-AVI) 和最佳可用治疗 (BAT) 治疗由产 MBL 革兰阴性菌导致的严重感染的疗效。次要目的：在 TOC 时在微生物学可评估 (ME) 人群中以及治疗结束 (EOT) 访视时在 micro-ITT 和 ME 人群中评估 ATM-AVI 和 BAT 的疗效。 EOT 和 TOC 访视时在 micro-ITT 和 ME 人群中评估对 ATM-AVI 的微生物学疗效。评估 28 天全因死亡率。评估 ATM-AVI 和 BAT 的安全性和耐受性。

随机化

盲法

开放

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

受试者必须 ≥ 18 岁。
受试者（或合法代表）本人在知情同意书上签名并注明日期，表明其已获知本研究的所有相关信息。如果在筛选时受试者本人无法知情同意，可根据国家的具体法规由受试者的合法代表提供书面同意。根据适用的当地法规，在筛选时意识丧失或由研究者考虑为临床上无法知情同意以及由合法代表作出同意而进入研究的受试者，应当在恢复知情同意能力后，尽快提供本人签署的书面知情同意以继续参与研究。
受试者必须确诊患有严重的细菌感染，特定为 cIAI、HAP/VAP、cUTI 或 BSI，并需要给予 IV 抗菌治疗（最低疾病标准参见有关 HAP/VAP、cIAI、cUTI 或 BSI 的附加入选标准）。
必须在受试者筛选前 7 天内获得的适当样本中分离出 MBL 阳性革兰阴性菌（一种肠杆菌科细菌和/或嗜麦芽窄食单胞菌，其亚胺培南或美罗培南的 MIC ≥ 4 μg/mL）（符合研究要求的病原菌，被确定为入组感染的致病菌，并可发送至中心实验室）。筛选前，需要在当地实验室确定 MBL 阳性病原菌的基因型。如果无法进行，则在申办者事先批准的情况下，可接受所选的表型检测。对于混合感染，如果菌种被认为对 ATM-AVI 敏感或研究者认为额外的菌种是不需要特定治疗的定植菌，则允许受试者参与研究。
不具备生育潜能的女性受试者必须满足以下标准中的至少 1 条： a. 绝经后状态，定义如下：无其他病理或生理原因，至少连续 12 个月停止规律月经；血清卵泡刺激素 (FSH) 达到可确认绝经后状态的水平； b. 接受过子宫切除和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录； c. 医学证实卵巢衰竭。备注：所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育潜能。
有生育潜能的女性受试者必须血清或尿液妊娠试验结果为阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL。
对于已接受超过 48 小时的针对碳青霉烯不敏感病原菌的适当全身性抗生素的受试者，如果其感染的客观症状或体征恶化或没有改善，则可以入组（注：如果微生物学药敏试验结果显示所有碳青霉烯不敏感病原菌均对所接受的全身性抗生素敏感，则认为抗生素治疗适当）。
附加入选标准 - cIAI 受试者 1. 受试者必须在筛选前 7 天内于手术干预时从腹部获得一份样本，并从样本中培养分离出符合研究要求的病原菌。手术干预包括开腹手术、脓肿经皮引流或腹腔镜手术。 2. 手术干预期间受试者具有至少以下诊断之一：（1）胆囊炎伴坏疽性破裂或穿孔或感染进展至胆囊壁外；（2）憩室病伴穿孔或脓肿；（3）阑尾穿孔或阑尾周围脓肿；（4）急性胃或十二指肠穿孔，且在诊断后 > 24 小时才进行手术；（5）创伤性肠穿孔，在诊断后 > 12 小时才进行手术；（6）其他继发性腹膜炎（除外肝硬化或慢性腹水诱发的原发性/自发性细菌性腹膜炎）；（7）腹腔内脓肿（包括在感染超过器官范围且存在腹膜内受累证据情况下的肝脏和脾脓肿）。 3. 受试者存在以下两组中至少各有 1 种体征/症状： A 组：系统性炎症反应的证据：有记录的发热（定义为体温 ≥ 38°C）或体温过低（直肠核心体温 ≤ 35°C）；白细胞 (WBC) 计数升高（> 12000 个细胞/μL）；收缩压 (SBP) < 90 mmHg 或平均动脉压 (MAP) < 70 mmHg，或 SBP 下降 > 40 mmHg；心率加快（> 90 次/分钟 [bpm]）且呼吸频率加快（> 20 次呼吸/分）；低氧血症（定义为脉搏血氧计测得的氧 [O2] 饱和度 < 95%）；精神状态改变。 B 组：体征符合腹腔内感染，例如：腹痛和/或压痛，伴或不伴反跳痛；局限性或弥漫性腹壁紧张；腹部肿块。
附加入选标准 - HAP/VAP 受试者 1. 在入院后 > 48 小时或从住院护理机构（住院持续时间 > 3 天）出院后 < 7 天出现症状。 2. 随机化前 48 小时内获得的胸部 X 线检查（或计算机断层成像 [CT] 扫描）显示新的浸润或浸润加重。 3. 至少满足以下 1 项：有记录的发热（体温 ≥ 38°C）或体温过低（直肠/核心体温 ≤ 35°C）； WBC ≥ 10,000 个细胞/mm3、白细胞减少 WBC 总数 ≤ 4500 个细胞/mm3，或外周血涂片上发现 > 15% 不成熟中性粒细胞（带状细胞）。 4. 至少满足以下 2 项：新发咳嗽（或基线时咳嗽加重）；产生脓性痰或脓性气管内分泌物；符合肺炎/肺实变的听诊结果（例如，湿啰音、干啰音、支气管呼吸音、叩诊浊音、羊鸣音）；呼吸困难、呼吸急促或低氧血症（呼吸室内空气时，O2 饱和度 < 90% 或 O2 分压 [pO2] < 60 mmHg）；根据氧合情况恶化（动脉血气 [ABG] 或动脉血中的 pO2 [PaO2]/吸入 O2 分数 [FiO2]）需要快速更改呼吸机支持状态/系统来提高氧合，或需要更改呼气末正压通气量。 5. 受试者必须在筛选前 7 天内获得一份呼吸道样本用于革兰氏染色和培养，并从样本中培养分离出符合研究要求的病原菌。样本包括咳痰、在气管插管受试者气管内吸引得到的呼吸道分泌物样本、通过支气管镜检查进行的支气管肺泡灌洗 (BAL)、mini- BAL 或保护性毛刷 (PSB) 。
附加入选标准 - cUTI 受试者 1. 受试者在筛选前 7天内的尿培养呈阳性；含有≥ 105 个菌落形成单位 (CFU)/mL的至少一种对碳青霉烯不敏感、MBL 阳性革兰阴性菌（即，来自合格的研究培养物的分离株）。 2. 受试者在筛选前 7 天内通过清洁中段尿或导管尿样本确认存在脓尿，即对沉渣进行标准检查时发现每个高倍镜视野(HPF)中的白细胞 (WBC) ≥ 10 个，或者未离心尿液中 ≥ 10 个 WBC/mm3。 3. 受试者具有通过下述标准定义的急性肾盂肾炎或不伴有肾盂肾炎的复杂性下尿路感染： a. 急性肾盂肾炎表现为检查时存在腰肋疼痛（必须在入组前 7 天内出现或恶化）或者肋脊角压痛，并且至少具有以下症状之一： i) 发热，定义为体温 ≥ 38°C（患者伴有或不伴有畏寒、寒战或发热感症状）； ii) 恶心和/或呕吐。或 b. 复杂性下尿路感染，表现为存在符合要求的症状以及以下并发因素中的至少 1 种： i) 符合要求的症状：受试者必须存在以下症状中的至少 2 种，且至少 1 种为 A 组症状： A 组症状包括排尿困难、尿急、尿频和/或耻骨上疼痛； B 组症状包括发热（定义为体温 ≥ 38°C，患者伴有或不伴有畏寒、寒战或温热感症状）、恶心和/或呕吐。 ii) 复杂性因素：受试者必须至少有以下一种复杂性因素：已记录的尿潴留史（男性受试者）；阻塞性尿路疾病，且计划在研究治疗期间以及 EOT 前经药物或手术缓解；功能性或解剖性泌尿生殖道异常，包括解剖畸形或神经源性膀胱，或排尿后残余尿量至少 100 mL；获得符合研究要求的培养样本前至少 48 小时采用了间歇性膀胱插管或存在留置导尿管；在获得样本（用于进行符合研究要求的培养）之前 7 天内，进行泌尿生殖道操作（例如，膀胱镜检查或泌尿生殖道手术）。
附加入选标准 - BSI 受试者 1. 受试者确诊患有原发性 BSI 或导管相关性 BSI (CR-BSI)。 2. 至少具有以下一种特征的全身感染体征和症状： a. 寒战、畏寒或发热（体温 ≥ 38.0°C 或 ≥ 100.4°F）； b. 白细胞计数上升 (≥ 10,000/mm3) 或左移（> 15% 不成熟的多形核白细胞 [PMN]）。

排除标准

受试者对方案允许的任何全身性抗菌药物（包括 ATM、碳青霉烯类、单酰胺环类或其他 β-内酰胺类抗生素、AVI、黏菌素或多黏菌素 B、硝基咪唑类或 MTZ、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、氨基糖苷类抗生素 [如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素]）或研究期间给予的各种（研究用）药品的任何辅料有严重变态反应史，如过敏反应、血管性水肿和支气管痉挛，或超敏反应或任何严重反应。
受试者存在可能影响研究抗生素疗效评估的并行感染。
除了方案允许用于本研究疾病的抗菌药物外，受试者需要合并使用其他有效的全身用抗菌药物。
采用 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft 和 Gault 1976) 估计，受试者的估计 CrCL ≤ 15 mL/min，正在接受或需要腹膜透析、血液透析或血液滤过。
妊娠期女性受试者；哺乳期女性受试者；有生育潜能但不愿意或不能在整个研究治疗期间及末次输注研究用药品后至少 7 天内使用本方案规定的一种高效避孕方法的男性和女性受试者。
受试者在筛选前 30 天（或先前给予的研究用化合物的 5 个半衰期，以较长者为准）内和/或参加研究期间正在参加或已参加其他涉及研究用药物的研究。
受试者存在其他急性或慢性医疗或精神病学状况，包括最近（过去一年内）或当前有自杀意念或行为或实验室检查异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类受试者不适合进入本研究（如 HAP/VAP 受试者患有肺部疾病如肺癌、活动性结核病、囊性纤维化、肉芽肿病、肺部真菌病或近期肺栓塞）。
受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。
附加排除标准 - cIAI 受试者 1. 受试者的感染限于空腔脏器，如单纯性胆囊炎、无破裂的坏疽性胆囊炎、单纯性阑尾炎、急性化脓性胆管炎或坏死性胰腺炎感染或胰腺脓肿。 2. 受试者存在腹壁脓肿、未穿孔的小肠梗阻或未穿孔的缺血性肠病。 3. 受试者的 cIAI 通过分期腹腔修补 (STAR) 或“开放性腹部”操作或造袋术手术进行治疗。该标准旨在排除腹部保持开放的受试者，特别是计划再次手术的受试者。
附加排除标准 - HAP/VAP 受试者 1. APACHE II 评分 < 10。 2. 受试者有肺脓肿、脓胸或阻塞后肺炎。 3. 受试者为肺或心脏移植接受者。 4. 受试者患有重症肌无力。
附加排除标准 - cUTI 受试者 1. 怀疑或确诊尿路任何部分的完全梗阻、肾周或肾内脓肿或前列腺炎，或存在任何研究者认为可干扰研究结果或者在受试者接受研究治疗给药时产生附加风险的任何病史的受试者。 2.近期有骨盆或尿路创伤。
附加排除标准 - BSI 受试者 1. 受试者有人工心脏瓣膜或人造血管内植入物。 2. 受试者具有疑似或有记录的明确定义为要求延长抗生素治疗的医疗状况（如感染性心内膜炎、骨髓炎/化脓性关节炎、不可引流/未引流的脓肿、不可去除/未去除的假体相关感染）。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:阿维巴坦	剂型:静脉用冻干制剂
中文通用名:阿维巴坦	剂型:静脉用冻干制剂
中文通用名:氨曲南	剂型:冻干粉剂

对照药

名称	用法

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
micro-ITT 分析集中在TOC 访视时达到临床治愈的受试者比例	TOC 访视	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
ME 分析集中在 TOC 访视时达到临床治愈的受试者比例。	TOC 访视	有效性指标
micro-ITT 和 ME 分析集中在 EOT 访视时达到临床治愈的受试者比例。	EOT 访视	有效性指标
EOT 和 TOC 访视时micro-ITT 和 ME 分析集中按受试者评估的微生物学有效（定义为清除或假定清除）的受试者比例；	TOC 访视 EOT 访视	有效性指标
EOT 和 TOC 访视时 micro-ITT 和 ME 分析集中按病原体评估的微生物学有效的受试者比例。	TOC 访视 EOT 访视	有效性指标
意向性治疗 (ITT) 和 micro-ITT 分析集中在随机化后第 28 天或之前死亡的受试者比例。	在随机化后第 28 天或之前	有效性指标
安全性分析集中按不良事件、体格检查、生命体征、心电图和实验室评估评价的安全性和耐受性。	所有访视	安全性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
王明贵	医学博士	主任医师	021-52888181	mgwang@fudan.edu.cn	上海市-上海市-乌鲁木齐中路12 号	200040	复旦大学附属华山医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
复旦大学附属华山医院	王明贵	中国	上海市	上海市
昆明市第一人民医院	李梅华	中国	云南省	昆明市
汕头大学医学院第一附属医院	章斐然	中国	广东省	汕头市
海南省人民医院	蔡兴俊	中国	海南省	海口市
湖南省人民医院	刘志光	中国	湖南省	长沙市
General Hospital of Athens “Laiko”	Psichogiou, Mina	希腊	NA	Athens
Apollo Hospitals Enterprise Limited	Venkatasubramanian, Ramasubramanian	印度	TAMIL NADU	Chennai
SR Kalla Memorial Gastro & General Hospital	Kalla, Mukesh	印度	RAJASTHAN	Jaipur
Artemis Hospital	Sharma, Jeetendra	印度	HARYANA	Gurugram
FSBEI of HE “Smolensk State Medical University ”of the Ministry of Health of the RF	Dekhnitch, Andrei Vladimirovich	俄罗斯联邦	NA	Smolensk
FSBEI of HE “Smolensk State Medical University ”of the Ministry of Health of the RF	Kozlov, Roman Sergeevich	俄罗斯联邦	NA	Smolensk
Federal State Budgetary Institution of Higher Education “Kuban State Medical University	Zabolotskikh, Igor Borisovich	俄罗斯联邦	NA	Krasnodar
SBHI of the city of Moscow “N.I.Pirogov City Clinical Hospital # 1”	Anderzhanova, Anastasia Aleksandrovna	俄罗斯联邦	NA	Moscow
GBUZ of Novosibirsk region “City clinical hospital #2”	Shpagina, Lyubov A.	俄罗斯联邦	NA	Novosibirsk
National Taiwan University Hospital	Sheng, Wang-Huei	中国台湾	NA	Taipei
Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Lu, Po-Liang	中国台湾	NA	Kaohsiung City
Harbor-UCLA Medical Center	Kim, Dennis Yong	美国	NA	Torrance
包头市中心医院	梁鲁	中国	内蒙古自治区	包头市

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2020-12-29
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2021-02-26
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2021-07-28
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2022-02-17
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2022-05-20
复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2022-08-03

试验状态信息

试验状态

主动终止

目标入组人数

国内: 6 ；国际: 60 ；

已入组例数

国内: 2 ；国际: 15 ；

实际入组总例数

国内: 2 ；国际: 15 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2021-09-17；国际：2020-12-25；

第一例受试者入组日期