登记号
CTR20232077
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
R/R CD20 和/或 CD19 阳性 B细胞血液恶性肿瘤
试验通俗题目
1A46注射液I/II期临床研究
试验专业题目
一项评估三特异性 T 细胞介导抗体（1A46）在R/R CD20 和/或 CD19 阳性 B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成人受试者中安全性和有效性的I/II期、开放性、首次人体单臂研究
试验方案编号
BR110-I/II
方案最近版本号
2.1
版本日期
2023-05-18
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
林樑
联系人座机
010-85618008
联系人手机号
13817156157
联系人Email
liang.lin@bioraypharm.com
联系人邮政地址
浙江省-杭州市-富阳区胥口镇下练村梅岭
联系人邮编
311404
临床试验信息
试验分类
其他
试验分期
其它-新版
试验目的
I期部分
主要目的：
评价1A46在CD20和/或CD19阳性的R/R B-NHL受试者中的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)/推荐的II期研究剂量(RP2D)。
II期部分
主要目的：
评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中的有效性。
在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中的药代动力学（PK）特征。评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中的药效动力学（PD）作用。评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中初步的抗肿瘤活性。评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中的免疫原性。
探索性目的：探索1A46暴露量与B细胞耗竭、疗效和安全性的关系。初步探索药效学指标与疗效的关系。探索抗药抗体的产生对疗效和安全性的影响。
II期部分
主要目的：评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/R B-NHL受试者中的有效性。
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 年龄≥18周岁
- 自愿签署知情同意书，理解本试验的性质、目的和试验程序并且能够依照方案完成试验者。
- 患者人群： 剂量递增阶段： a. 侵袭性NHL（aNHL）：MCL，DLBCL各亚型及按照DLBCL治疗的FL3b、PMBCL、高级别B细胞淋巴瘤等。 b. 惰性NHL（iNHL）：包括FL1-3a级、MZL、小淋巴细胞性淋巴瘤等。 c. 所有的NHL受试者均应满足：既往接受过含利妥昔单抗方案充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束后疾病进展，≥2线的全身治疗后失败，接受过ASCT后复发或不适于ASCT，没有其他被认为具有临床获益的标准治疗。 剂量扩展阶段： 队列1：经过≥2线治疗且缺乏其他临床获益标准治疗的难治/复发的滤泡性淋巴瘤患者。 队列2：经过≥2线系统治疗后的难治/复发 DLBCL患者，之前没有接受过T细胞介导类治疗，且缺乏有临床获益的标准治疗。 队列3：经过≥2线系统治疗后难治/复发 DLBCL患者，其中包括被监管机构批准的T细胞介导类治疗，且缺乏有临床获益的标准治疗。
- NHL患者必须在入组前6个月内，通过免疫组织化学（IHC）检测CD20和/或CD19表达阳性，随后未采用靶向CD19或者CD20的药物治疗NHL，否则必须获得新的活检以确定肿瘤细胞是否继续表达CD19和/或CD20。
- 必须有≥1个Lugano 2014版标准定义的可测量靶病灶（淋巴结病灶长径＞15 mm或结外病灶长径＞10 mm）
- 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0-1，预期寿命> 3个月
- 具有生育能力的受试者须从签署ICF至最后一次1A46给药后至少12个月内，采取有效的避孕措施
- 筛选期间的临床实验室检查值满足如下条件： ① 总胆红素＜1.5×ULN。如果总胆红素升高可合理归因于确诊Gilbert综合征（非结合性高胆红素血症）的患者，则总胆红素可＜3×ULN（正常值上限）。 ② ALT、AST< 3×ULN。如果AST和ALT升高可合理归因于肝脏受侵，须＜5×ULN。 ③ 计算的肌酐清除率＞50 mL/min（Cockcroft-Gault公式） ④ 血红蛋白(Hb)必须≥80 g/L（检测前14天内未输注过红细胞或未使用TPO等造血刺激因子）。 ⑤ 中性粒细胞计数> 1.0×109/L（检测前14天以内未使用粒细胞或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等造血刺激因子）。 ⑥ 血小板计数> 75×109/L（检测前14天以内未输注过血小板或未使用TPO、IL-11等造血刺激因子）。 ⑦ 凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)≤1.5。因既往疾病[例如，房颤]而适当抗凝治疗的患者，经研究者评估、申办者批准后可参加研究。
- 从既往抗癌治疗相关AE中恢复至0-1级，脱发、＜2级外周神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗控制的内分泌疾病除外。
排除标准
- 存在中枢神经系统受侵或其他有显著症状的神经系统疾病；
- 哺乳期的女性患者，或筛查期间血清妊娠试验阳性者，或试验期间计划妊娠者；
- 入组时存在活动性感染，包括细菌、病毒（包括EB病毒、巨细胞病毒等）、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或者入组前4周内有任何需要抗生素静脉注射治疗或者住院治疗（与完成抗生素疗程相关）的严重感染；
- 在首次给药前≤7天内接受皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制药物治疗(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子药物)，局部、眼部、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇、因肾上腺功能不全而接受皮质类固醇替代治疗者除外；
- 在药物的5个半衰期内或给药前前4周（以较短者为准）使用任何试验药物（包括细胞或基因治疗）进行治疗的；
- 在药物的5个半衰期内或给药前前4周（以较短者为准）接受过全身性抗癌治疗（包括I/O疗法）；
- 研究入组前2周内接受过放疗。如果入组前4周内接受过放疗，患者放疗区域外必须至少有一个可测量病灶，或者患者仅存可测量病灶放疗后进展，可入组；
- 入组研究前30天内接受过CAR-T；
- 入组前100天内接受过自体干细胞移植治疗；
- 既往接受过异体造血干细胞移植；
- 既往接受过实体器官移植；
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；EB病毒核酸阳性；巨细胞病毒核酸阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性， 且丙肝病毒RNA 检测结果阳性；乙肝表面抗原[HBsAg]阳性，且乙肝病毒DNA检测结果阳性或大于正常值上限；
- 存在药物滥用或酒精滥用；
- 筛选前6个月内缺血性或出血性脑血管疾病、癫痫、痴呆，或≥3级胃肠道出血（CTCAE，第5.0版）；
- 心血管功能不稳定： ① 入组前6个月内发生过心肌梗死； ② 入组前3个月内发生过不稳定性心绞痛； ③ 未控制的、具有临床意义的心律失常（如持续性室性心动过速、室性颤动、尖端扭转）； ④ Mobitz Ⅱ型II度或III度房室传导阻滞； ⑤ 纽约心功能协会分级≥3级的充血性心力衰竭； ⑥ 左心室射血分数<50%。
- 研究入组前4周内接受过大手术治疗（导管置入、方案要求进行的活检手术等小手术不作为排除标准）；
- 入组前28天内接种过活病毒疫苗（研究期间或最后一次试验药物给药后B细胞恢复正常范围之前不得接受减毒活疫苗）；
- 对其他单克隆抗体治疗有3-4级过敏反应史；或已知对试验用药物的任何成分或辅料过敏者。发生持续时间 < 24小时的3级反应的患者，可在研究者综合评估后合格入选；
- 有3-4级免疫相关不良事件病史或者免疫相关不良事件需要停药的病史，使用激素替代疗法治疗的3级内分泌疾病除外。既往CAR-T治疗后曾出现过3-4级ICANS的受试者；
- 研究者认为可能干扰治疗、影响患者依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险的任何其他严重基础疾病（例如，活动性胃溃疡、未控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血障碍的重度体征和症状、心脏疾病）、精神、心理、家族或地理状况。
- 既往 5 年内患有其他恶性肿瘤，其中不包括已治愈的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌。
- 免疫激活情况下可能加重的自身免疫、肝脏和肺部疾病，如某些自身免疫性疾病、肝硬化、肝炎、间质性肺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、抗磷脂抗体综合征、血管炎、银屑病病史等
- 需要频繁引流或医疗干预的胸腔积液、心包积液或腹水（干预后2周内复发，需要额外干预）
- 既往先后或同时接受过靶向CD19和CD20的T细胞介导的治疗方案（包括双抗、CAR-T治疗等）（只接受过其中一个靶点的T细胞治疗（包括CAR-T）的可纳入）
- 使用Fredericia的QT校正公式心率矫正QT间期（QTCF）＞480msec
- 剂量递增阶段体重＜40kg
- 研究者判断不适合参加本试验的受试者
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:1A46注射液
|
剂型:注射液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| I期：安全性耐受性评价 | 试验期间 | 安全性指标 |
| II期：根据LUGANO 2014淋巴瘤评估标准，48周治疗（16个周期）内的最佳总体反应率ORR（CR+PR）。 | 试验期间 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| I期：PK评价 | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
| I期：药效学评价 | 试验期间 | 有效性指标 |
| I期：ADA和Nab | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
| I期：抗肿瘤活性评价 | 试验期间 | 有效性指标 |
| II期：安全性评价 | 试验期间 | 安全性指标 |
| II期：抗肿瘤活性评价 | 试验期间 | 有效性指标 |
| II期：PK评价 | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
| II期：药效学评价 | 试验期间 | 有效性指标 |
| II期：ADA和Nab | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
| 使用循环肿瘤DNA评价获得CR的NHL受试者中的MRD阳性率 | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 宋玉琴 | 医学博士 | 主任医师 | 13683398726 | SongYQ_VIP@163.com | 北京市-北京市-海淀区阜成路52号 | 100142 | 北京肿瘤医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京肿瘤医院 | 宋玉琴 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中山大学肿瘤防治中心 | 李志铭 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 天津肿瘤医院 | 李兰芳 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 张利玲 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 北京肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2023-05-29 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 219 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
