登记号
CTR20231840
相关登记号
CTR20202330
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
单药治疗不可手术切除，或术后残留/复发的成人1型神经纤维瘤（NF1）相关的丛状神经纤维瘤患者。
试验通俗题目
一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，评估FCN-159在存在症状、不能手术的1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤成人患者中的有效性和安全性
试验专业题目
一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，评估FCN-159在存在症状、不能手术的1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤成人患者中的有效性和安全性
试验方案编号
FCN-159-007
方案最近版本号
第1.3版
版本日期
2023-05-29
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
陈磊磊
联系人座机
021-33987595
联系人手机号
联系人Email
chenleilei@fosunpharma.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-宜山路1289号 复星科技园 A楼 513室
联系人邮编
200233
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
主要目的：
根据盲态独立评审委员会（Blinded Independent Review Committee，BIRC）评估的客观缓解率(Objective response rate，ORR)，评价FCN 159对比安慰剂治疗存在症状、不能手术的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的有效性。
次要目的：
评估FCN-159对比安慰剂治疗存在症状、不能手术的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的其他影像学疗效指标、疼痛和外观改善情况。
进一步评估FCN-159治疗存在症状、不能手术的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的安全性。
探索性目的：
进一步评估NF1成人患者口服FCN-159的药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）特征。
评估FCN-159对于存在症状、不能手术的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的生活质量的改善情况。
利用患者报告量表进一步评估FCN-159治疗存在症状、不能手术的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者的长期安全性。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
70岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- ≥18岁且≤70岁。
- 必须诊断为有NF1相关的丛状神经纤维瘤（PN）并且依据研究者判断需要全身治疗的有症状的患者。PN定义为沿神经生长，可累及到多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊髓PN累及两个或以上的节段，节段之间有连接或沿神经外侧延伸。1型神经纤维瘤病（NF1）的诊断需符合2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）修订的NF1诊断标准。
- 有症状的PN，定义为研究者判定存在PN引起的具有临床意义的症状，包括但不限于疼痛、运动功能障碍或外观缺陷。
- 应该满足以下标准之一： a) 不可手术的PN，定义为由研究者判断的在不引起实质性损伤的情况下不可完整手术切除，或手术风险高不适合手术（如包裹或临近重要结构、有侵袭性、或临近大血管等），或患者拒绝手术。 b) 若既往已接受手术治疗，但PN切除不完整、术后残留超过原发病灶的15%，或手术后复发。手术至首次FCN-159给药至少间隔28天。
- 存在可测量病灶，定义为至少在一个维度上长度≥3厘米，可接受MRI进行有效性评估。
- Karnofsky体能状况评分≥70，见附录8。注：因PN继发瘫痪而被轮椅束缚的患者，当他们坐在轮椅上时，应被视为非卧床，允许入组。同样，由于气道PN需要机械通气支持，例如需要气管切开或CPAP的，而行动不便的患者也将被视为非卧床，允许入组。
- 患者有足够的器官和骨髓功能： 中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L； 血红蛋白≥90g/L（14天内无红细胞输注） 血小板≥75×109/L（14天内无血小板输注）； 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（Upper limit normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN； 天冬氨酸转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）≤2.5×ULN； 白蛋白≥3g/dL； 肌酐 ＜1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min/1.73m2（使用Cockcroft-Gault公式计算）； 尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白定量必须≤1g。
- 凝血功能：国际标准化比值（INR）及活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN
- 对于有生育能力的患者：在治疗期间和最后一次给药后至少90天内，患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。
- 避免过多阳光暴露，并且在预期会阳光暴露的情况下愿意使用足量的防晒霜。
- 能够理解并自愿签署书面知情同意书。
排除标准
- 既往接受过如下治疗之一： a. 入组前3个月内接受过针对NF1化疗，且化疗相关毒副反应仍未恢复到≤1级（脱发除外）。 b. 入组前3周或至少5个半衰期内接受过药物或生物治疗（包括试验用药），视时间短者为准（替普法尼（Tipifarnib），吡非尼酮（Pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（Sorafenib）或其他VEGFR抑制剂）。 c. 接受FCN-159治疗前14天内接受过CYP3A4、CYP2C8和CYP2C9强效抑制剂或诱导剂（CYP2C8和CYP2C9中效诱导剂），皮肤外用除外。 d. 入组前7天内使用促进血小板、红细胞或白细胞数量或功能的生长因子。 e. 入组前4周内，接受过放射治疗、手术治疗或者抗肿瘤的免疫治疗的患者。 f. 入组前4周，参加过其他干预性临床试验的患者。 g. 既往使用司美替尼或任何其他MEK 1/2抑制剂治疗。
- 需要化疗、放疗或手术治疗的与NF1相关的恶性肿瘤，如中高级别视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。
- 有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌，以及5年内无疾病证据的其他恶性肿瘤）。
- 不能接受MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器或牙科矫正器，或由于干扰MRI上靶PN的体积分析）。
- 未控制稳定的高血压，定义为在现有抗高血压治疗下，两次重复测量提示收缩压或舒张压平均值>140/90mmHg。
- 存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
- 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
- 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
- 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一： a. 筛选期在研究中心进行3次12导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTc F>470毫秒；对于存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）。 b. 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭； c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞； d. 已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病。 e. 超声心动图检查显示左室射血分数LVEF＜50%。 f. 心率＜50次/分心动过缓的患者。
- 家族中有50岁以前发生心脏猝死的直系亲属。直系亲属定义为相互之间有一脉相承的血缘关系的上下各代亲属，如父母与子女、祖父母与孙子女等、外祖父母与外孙子女等。
- 入组前6个月内有任何急性神经系统病史(即颅内或蛛网膜下腔出血、脑梗死、颅内创伤) 。
- 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）。
- 合并使用全剂量，抗凝药治疗(即维生素K拮抗剂、达比加群、水蛭素、直接Xa因子抑制剂)或大剂量抗血小板治疗，允许使用阿司匹林≤81mg/天，预防性皮下（SC）肝素或SC低分子肝素来预防血栓形成或肝素冲洗维持静脉导管通畅。
- 怀孕或哺乳期妇女。
- 已知对研究药物，其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。
- 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:FCN-159片
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剂型:片剂
|
|
中文通用名:FCN-159片
|
剂型:片剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:FCN-159安慰剂片(1mg)
|
剂型:片剂
|
|
中文通用名:FCN-159安慰剂片(4mg)
|
剂型:片剂
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| BIRC评估的客观缓解率ORR（REiNS标准） | 在治疗期的前2年内每4个治疗周期（± 7天），之后每6个治疗周期（± 14天）进行一次 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 研究者评估的客观缓解率ORR（REiNS标准）； BIRC和研究者评估的DOR、DCR、CBR、PFS、TTP、TTR； 疼痛强度评分相对基线的变化情况； 外观相对基线的变化情况。 | 在治疗期的前2年内每4个治疗周期（± 7天），之后每6个治疗周期（± 14天）进行一次 | 有效性指标 |
| 治疗期间发生的不良事件（TEAE）的类型和频率，根据美国国立癌症研究所不良事件通用毒性标准NCI CTCAE 5.0版评价毒性级别；治疗相关的TEAE；严重不良事件（SAE）；导致永久停药的TEAE； | 每个周期一次 | 安全性指标 |
| 末次用药后30天内的死亡事件频率及其原因； 根据NCI CTCAE 5.0版分级的实验室安全检查结果； 生命体征、12导联ECG、体格检查的变化。 | 每个周期一次 | 安全性指标 |
| 探索性研究终点： FCN-159的血浆药物浓度。 | PK采血频次一致 | 有效性指标+安全性指标 |
| 探索性研究终点： 生活质量评分相对基线的变化情况。 | 在治疗期的前2年内每4个治疗周期（± 7天），之后每6个治疗周期（± 14天）进行一次 | 有效性指标 |
| 探索性研究终点： 根据NCI-PRO-CTCAE 1.0版量表收集的AE情况。 | 每个周期一次 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 李文斌 | 医学博士 | 教授/主任医师 | 15301377998 | Neure55@126.com | 北京市-北京市-中国北京市丰台区南四环西路119号(南四环花乡桥东北)天坛医院 | 100050 | 首都医科大学附属北京天坛医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 首都医科大学附属北京天坛医院 | 李文斌 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 南方医科大学南方医院 | 曾抗 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 河北医科大学第二医院 | 李艳玲 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 中国医科大学附属第一医院 | 高兴华 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 中山大学肿瘤防治中心 | 陈忠平 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中国医学科学院北京协和医院 | 马文斌 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 浙江省人民医院 | 吴溯帆 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 四川大学华西医院 | 刘艳辉 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 北京大学深圳医院 | 陈保东 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 舒凯 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 复旦大学附属肿瘤医院 | 黄稳定 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 武汉大学人民医院 | 雷铁池 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 杭州市第一人民医院 | 吴黎明 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 中国医学科学院肿瘤医院 | 李宁 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2023-03-07 |
| 首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-06-02 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 162 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
