登记号
CTR20202545
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
支气管扩张
试验通俗题目
QBW251在支气管扩张患者中的安全性、药代动力学和药效学研究
试验专业题目
一项评估QBW251 在支气管扩张患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、受试者和研究者设盲、安慰剂对照、平行组研究
试验方案编号
CQBW251C12201
方案最近版本号
V03
版本日期
2022-12-02
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
诺华医学热线（临床登记）
联系人座机
400-8180600
联系人手机号
联系人Email
clinicaltrial.cn@novartis.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号中国人寿金融中心5层
联系人邮编
100026
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
II期
试验目的
本研究旨在确定支气管扩张患者使用QBW251 增强囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）治疗是否可以表现以下相关的临床安全性和有效性：粘膜纤毛清除改善伴细菌定植减少（气道阻塞的潜在诱发因素），减少气道炎症，降低疾病加重和粘液负荷，改善肺功能、临床症状和生活质量，从而进一步支持QBW251用于支气管扩张的开发。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意书。
- 经胸部CT确诊为支气管扩张
- 痰液细菌载量 ≥ 106 CFU/mL且存在至少一种潜在病原微生物（流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌或任何潜在致病性非发酵革兰氏阴性细菌），通过稀释/生长测定。
- 在2019年01月至研究筛选记录了至少一次支气管扩张症加重病史。
- 支气管分泌过多的患者，定义为筛选前12个月内大多数天（定义为 > 50%天）发生至少连续三个月的咳痰，通过患者回忆（记忆）记录或受试者记录进行评估。
- 如果患者在筛选前3个月内接受了稳定剂量的LABA/LAMA或LABA/ICS或LABA/LAMA/ICS固定或自由联合用药治疗，则允许受试者继续接受其相关方案治疗作为维持治疗。如果受试者在筛选前3个月以稳定剂量接受大环内酯类药物治疗，则允许继续使用大环内酯类药物作为维持治疗。如果患者在研究开始前接受粘液溶解剂或高渗性脱水药治疗，则允许使用粘液溶解剂或高渗性脱水药。如果接受处方治疗，则在筛选前至少接受4周未变的胸部理疗的患者可以纳入研究。
- 经研究者判定肺部状态临床稳定，并且在研究过程中不太可能需要对标准治疗方案进行任何变更。
- 能够在筛选期根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）指南进行可靠、可重复的肺功能检测操作。在筛选期，对于不符合ATS/ERS肺活量测定可接受性和重现性要求的受试者，将允许在筛选期额外进行一次重复检测。
- 能够与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。受试者应能够理解并签署书面知情同意书。
排除标准
- 入组时、入组前5个半衰期或30天内（以时间长者为准）使用其他研究药物；或使用了当地法规要求的更长的时间。目前或计划在本研究期间参加另一项临床试验。
- 对研究药物或相似化学类别的药物或辅料有超敏反应史。
- 有长QT综合征病史或筛选期和基线时QTcF间期延长（男性QTcF > 450 ms，女性QTcF > 460 ms）的受试者。
- 随机分组前出现具有临床意义的ECG异常的受试者 注：具有临床意义的异常可能包括但不限于：左束支阻滞、沃尔夫-帕金森-怀特综合征、具有临床意义的心律不齐（例如房颤、室性心动过速）。
- 筛选期有肝病病史或目前接受肝病治疗的受试者，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭。曾患有甲型肝炎已治愈的患者不在此范围内。筛选期凝血酶原时间国际标准化比值（PT/INR）超过1.5 × ULN的患者。因PT/INR超过1.5 × ULN而被排除的患者可在值恢复正常后进行再次筛选。
- 过去5年内有任何器官系统（皮肤局部基底细胞癌除外）的肺移植或恶性肿瘤病史，无论是否接受过治疗，也无论是否存在局部复发或转移的指征（皮肤局部基底细胞癌除外)。允许因癌症以外的其他原因进行肺段切除术的受试者纳入研究。有癌症史且无病生存期 ≥ 5年的受试者可与诺华医学监查员根据具体情况讨论并达成一致后纳入研究。
- 妊娠或哺乳期女性，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止时的状态，经hCG实验室检查阳性证实。
- 有生育能力的女性，定义为生理上具有怀孕能力的所有女性，若她们在参与研究期间使用可接受的有效避孕方法，则可以入组。可接受的有效避孕方法包括： 完全禁欲（如果符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历避孕法、排卵期避孕法、安全期避孕法、排卵后避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。 女性绝育（进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或输卵管结扎（服用研究药物前至少6周）。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估才能确认女性的生殖状态。 男性绝育（筛选前至少6个月）。输精管切除的男性伴侣应该是研究中女性受试者的唯一性伴侣 屏障避孕法：避孕套或闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。适用于United Kingdom of Great Britian and Northen Ireland（大不列颠及北爱尔兰联合王国）（UK [英国]）：含杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。 放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS） 请注意，全身性激素避孕（例如口服避孕或激素阴道避孕环）不是可接受的避孕方法，因为QBW251可能影响降低这些激素的全身水平，从而使其无效。 如果当地法规偏离了上述预防妊娠的避孕方法，则适用当地法规，并将在ICF中描述。 如果女性自然（自发性）闭经12个月并具有适当的临床特征（例如年龄适当、血管舒缩症状病史）或至少6周前进行过手术双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎，则其被视为绝经后女性以及无生育能力的女性。仅在卵巢切除术的情况下，只有当通过随访激素水平评估确认女性的生殖状态时，才认为其不具有生育能力。
- 在第1天前1周内使用章节6.2.2中所述禁用的处方药。
- 筛选期研究者认为具有临床意义的实验室检查值异常（包括r-GT、AST、ALT、总胆红素或肌酐）。关于肝脏参数的其他指南，请参见排除标准#5
- 因慢性低氧血症需要长期氧治疗的受试者。通常是需要每天通过家用氧气瓶或制氧机进行氧治疗 > 12小时的受试者。注：允许睡眠期间短暂性氧饱和度降低的受试者进行夜间氧治疗。
- 支气管扩张症受试者，其肺部急性加重伴以下3种或3种以上关键症状加重至少48小时： 咳嗽： 痰量和/或稠度； 脓痰； 喘不过气和/或运动耐量降低； 疲乏和/或不适； 咯血 以及 临床医生确定在筛选前4周内需要改变支气管扩张症治疗（例如，需要全身性糖皮质类固醇治疗和/或全身性或吸入性抗生素）。 如果在筛选前4周或筛选至基线之间（请参见上文的定义）发生加重事件，则该受试者不得入组。受试者可在加重消退后4周重新筛选一次。
- 咯血，在筛选前4周内的任何时间需要医疗干预。
- 支气管扩张主要表征为孤立性空洞性肺病变。
- 需要治疗的支气管扩张症受试者，可能干扰QBW251有效性评估或不太可能对QBW251产生反应，具体如下： 疑似活动性肺结核或目前正在接受活动性肺结核治疗的受试者不可入组。注：有肺结核病史的受试者如果符合以下要求，可入组：基线访视前12个月内有适当药物治疗史，影像学检查结果为阴性，表明活动性结核病复发的可能性较低 初步诊断为活动性过敏性支气管肺曲霉病和/或哮喘的受试者。 囊性纤维化受试者
- 患有重度肺气肿的当前或既往吸烟者。 吸烟史包括Bidi或其他类似的非过滤香烟史。其计数方法应与标准香烟相同。吸烟史不包括偶尔吸雪茄、烟斗、电子烟或吸入尼古丁产品（Dinakar and O’Connor, 2016）。 注：既往吸烟者可以定义为筛选期或评估时已 ≥ 6个月未吸烟的受试者。
- 根据国际ERS/ATS指南的定义，患有其他伴随肺部疾病的受试者，包括但不限于COPD、哮喘、间质性肺纤维化（IPF）、肉状瘤病或其他肉芽肿或感染过程。对于患有伴气道高反应性特征的 COPD和哮喘受试者以及COPD-哮喘重叠综合征的患者可以加入本试验，只要不是首要的，主要的确诊疾病。
- 目前正在接受非结核分枝杆菌（NTM）肺部疾病治疗的受试者。如果已接受过相关治疗，则在前12个月内，受试者有一次或多次鸟复合分枝杆菌、脓疡分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌或龟分枝杆菌阳性培养物的话，则排除出研究，但所有后续NTM培养物（至少两次）均为阴性，且研究者认为受试者不符合ATS关于NTM-肺部疾病标准的情况除外。
- 已知不依从用药史或无法/不愿意填写受试者电子日志或受试者报告结局问卷的受试者。
- 近期（最近3年内）患有自主神经功能不良和/或具有复发病史（例如反复发作的昏厥、心悸等）。
- 筛选访视前6个月内接受过重大血管手术的受试者。
- 具有肾脏、心血管（例如但不限于不稳定性缺血性心脏病、NYHA III/IV级左心室衰竭、心肌梗死）、神经、内分泌、免疫、精神、胃肠道或血液学临床意义异常的受试者，可能干扰研究治疗有效性和安全性评估的受试者，或患有I型糖尿病或未控制的II型糖尿病受试者。 注：具有临床意义定义为研究者认为通过参与研究将危及受试者安全性、如果疾病/状况在研究期间加重会影响有效性和安全性分析或可能影响受试者依从性或妨碍研究完成的任何疾病。
- 已知或疑似有持续、慢性或复发性HIV、乙型肝炎/丙型肝炎感染性疾病史。
- 在筛选前4周内接受过任何可能影响治疗疗效的药物的患者，包括全身性或吸入性类固醇（ICS单药）、其他全身性免疫调节剂、重组人DNA酶、任何全身性或吸入性抗生素。
- 在筛选期，体质指数（BMI）超过40 kg/m2的患者。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:QBW251胶囊
|
剂型:胶囊
|
|
中文通用名:QBW251胶囊
|
剂型:胶囊
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:QBW251安慰剂
|
剂型:胶囊
|
|
中文通用名:QBW251安慰剂
|
剂型:胶囊
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| QBW251治疗12周后，与安慰剂相比，自发痰液中潜在病原微生物的菌落形成单位（CFU/mL，1 CFU/mL = 1 CFU/g）较基线变化的有效性。 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 治疗12 周后痰培养中无任何潜在病原菌的 CFU 的受试者比例 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
| 治疗12周后支气管扩张症生活质量问卷（QOL-B）（呼吸道症状领域）较基线的变化。 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
| 治疗12 周后急救药物使用（沙丁胺醇）较 基线的变化。 | 治疗12周后 | 安全性指标 |
| 治疗12 周后纤维蛋白原血浆浓度较基线的 变化 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
| 治疗12 周后通过HRCT 测量气道壁和管腔 参数以及整体和局部空气潴留的程度相对 基线的变化 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
| 第1天和第28天评估药物暴露量（Cmax，AUC）和其他PK参数（如可行）（适用于选定研究中心的受试者亚组） | 治疗12周后 | 有效性指标+安全性指标 |
| 在第1、28、56和84天评估给药前和给药后的浓度(Ctrough和Cmax) （适用于所有受试者）。 | 治疗12周后 | 有效性指标+安全性指标 |
| 研究期间的所有安全性终点（包括不良事 件、生命体征、ECG 和安全性实验室检查 结果变化） | 治疗12周后 | 安全性指标 |
| 治疗12 周后支气管扩张剂治疗前后 FEV1、FVC 较基线的变化，通过肺活量测 定法测量 | 治疗12周后 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 钟南山 | 院士 | 主任医师 | 020-83062893 | nanshan@vip.163.com | 广东省-广州市-越秀区沿江西路151号 | 510120 | 广州医科大学附属第一医院 |
| 关伟杰 | 博士 | 副研究员 | 13826042052 | battery203@163.com | 广东省-广州市-越秀区沿江西路151号 | 510120 | 广州医科大学附属第一医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 广州医科大学附属第一医院 | 钟南山 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 广州医科大学附属第一医院 | 关伟杰 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 上海市肺科医院 | 徐金富 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 瞿介明 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 宋元林 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| Medizinische Hochschule Hannover | Felix C Ringshausen | 德国 | Hannover | Hannover |
| IKF Pneumologie GmbH and Co KG | Marc Oliver Kornmann | 德国 | Frankfurt | Frankfurt |
| IKF Pneumologie Mainz | Stephanie Korn | 德国 | Mainz | Mainz |
| Universitaetsklinikum Essen | Sivagurunathan Sutharsan | 德国 | Essen | Essen |
| Klinikum Ernst von Bergmann GmbH | Carsten Schwarz | 德国 | Potsdam | Potsdam |
| Hospital Vall D Hebron | Eva Polverino | 西班牙 | Barcelona | Barcelona |
| Hosp Universitari de Girona Dr Josep Trueta | Montserrat Vendrell | 西班牙 | Girona | Girona |
| H Clinic l Provincial De Barcelona | Oriol Sibila | 西班牙 | Barcelona | Barcelona |
| University of Dundee | James Chalmers | 英国 | Dundee | Dundee |
| University of Edinburgh | Adam Hill | 英国 | Edinburgh | Edinburgh |
| The Royal Brompton Hospital | Michael Loebinger | 英国 | London | London |
| Papworth Hospital NHS Trust | Charles Haworth | 英国 | Cambridge | Cambridge |
| Aintree University Hospitals NHS Fo | Paul Walker | 英国 | Liverpool | Liverpool |
| Liverpool Heart and Chest Hospital | Dilip Nazareth | 英国 | Liverpool | Liverpool |
| St James University Hospital | Daniel Peckham | 英国 | Leeds | Leeds |
| Manchester University NHS Foundation Trust | Robert Lord | 英国 | Manchester | Manchester |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-09-10 |
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-09-30 |
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-03-14 |
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-09-05 |
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-03-24 |
| 广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-05-16 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 18 ；
国际: 72 ；
已入组例数
国内: 21 ；
国际: 42 ；
实际入组总例数
国内: 21 ；
国际: 42 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-02-02；
国际：2021-02-02；
第一例受试者入组日期
国内：2021-04-09；
国际：2021-04-09；
试验终止日期
国内：2023-06-21；
国际：2023-06-21；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
