登记号
CTR20170536
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
伴 17p 缺失，或者 BCRI 治疗失败或者不耐受或无法接受 BCRI 治疗（不考虑 17p状态）的复发性或难治性 CLL/SLL 受试者
试验通俗题目
一项在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤受试者中评估 Venetoclax疗效的2期开放性研究
试验专业题目
一项在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤受试者中评估 Venetoclax疗效的2期开放性研究
试验方案编号
M14-728
方案最近版本号
8.0
版本日期
2022-03-12
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
汤村
联系人座机
021-62631346
联系人手机号
联系人Email
rachel.tang@abbvie.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-静安区石门一路288号 兴业太古汇香港兴业中心二座29
联系人邮编
200041
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
II期
试验目的
主要目的：在两个单独队列中，评估venetoclax（ABT-199/GDC-0199)单药治疗复发性或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）受试者的总缓解率（ORR），这两个队列定义为：
队列1 = 存在17p缺失；
队列2 = 接受B细胞受体信号通路抑制剂（BCRI）治疗失败，而且接受化学免疫疗法（CIT）治疗失败、无法耐受或不能接受CIT治疗（不考虑17p状态）的受试者。
次要目的：在两个单独队列中，评估完全缓解（CR+CRi）率、总缓解期（DOR）、无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）、疾病进展时间（TTP）、淋巴细胞绝对值（ALC）降低50%的时间、总生存期（OS）以及进一步开展干细胞移植的受试者比例。
探索性目的：探索性评估外周血和骨髓标本的微小残留病（MRD）、下一次抗CLL治疗时间（TTNT）和药代动力学。在两个单独队列中，卫生经济学和患者自评结果指标通过EORTC QLQ-C30量表测定。
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 在启动对受试者的任何筛选或特定研究程序前，受试者自愿签署独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。
- 受试者年龄≥ 18岁。
- 受试者满足2008年修订的IWCLL NCI-WG指南（参见5.3.3.1部分）有关复发性或难治性CLL/SLL诊断标准，并同时满足以下条件： ● 受试者具备2008年修订的IWCLL NCI-WG指南的治疗指征 ● CLL受试者有可测量的病灶（B淋巴细胞>5×109/L，或淋巴结肿大（基线LDi ＞ 1.5 cm），或因CLL引起的肝肿大或脾大 ● SLL受试者必须有淋巴结病变，且无克隆性骨髓浸润引起的血细胞减少；B淋巴细胞计数应<5×109/L。诊断应通过淋巴结活检或其他组织活检的组织病理学评估以确认。注：一些受试者可能出现淋巴结肿大但不疑似实体瘤，外周血B淋巴细胞<5×109/L且具有典型的CLL免疫表型；这些情况下无需进行组织或淋巴活检。 o 受试者为既往已接受过至少一种前一线治疗的复发性或难治性CLL/SLL患者，根据2008iwCLL NCI-WG 标准2018年修订版定义 复发性—患者前期达到CR或PP标准，≥6个月后有疾病进展的证据； 难治性—患者治疗失败（疾病稳定、无应答、疾病进展或任何原因的死亡）或自最后一次抗白血病治疗后6个月内疾病进展。
- 受试者（队列1）必须由中心实验室评估确认存在17p缺失（外周血）。
- 受试者（队列2）必须满足以下两个条件： ？ BCRI治疗的复发性/难治性疾病； ？ 以及以下任何一项：（a）CIT治疗的复发性/难治性疾病，或（b）不适合接受CIT治疗，定义为存在17p缺失或 TP53 突变，或疾病累计评分表（CIRS）> 6分或者计算的肌酐清除率< 70 mL/分钟,或研究者评估认为不适合接受 CIT 治疗的患 者。CIRS标准如附录I所示。
- 受试者必须满足美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。
- 受试者在筛选时有充足的骨髓功能： ● 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1000/μL，或 ○ 对于筛选时ANC<1000/μL以及骨髓严重浸润的受试者，筛选后及venetoclax首次用药前可给予生长因子支持，以满足ANC的入选标准（≥1000/μL）； ● 血小板≥30,000/mm3 ○ 筛选前14天内没有进行输血支持 ○ 无粘膜出血的证据 ○ 筛选前3月内没有出血事件史 ○ 无出血性疾病的病史 ● 血红蛋白≥8.0g/dL
- 8. 受试者有充足的凝血功能、肝肾功能，筛选时根据实验室参考范围需满足以下条件： ● 活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）必须不能超过1.5倍的正常值上限（ULN）； ● 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）必须≤3.0×ULN；胆红素≤1.5×ULN。根据研究者以及艾伯维医学监查员的沟通意见，有Gibert综合征记录的受试者胆红素可能允许大于1.5×ULN； ● 使用任何以下公式计算肌酐清除率>50 mL/min： ○ 24小时肌酐清除率 修订Cockcroft-Gault公式（使用理想体重[IBM]而不是实际体重）： eCCr = (140 – 年龄) × IBM (kg) × [女性为0.85 ]/72 × 血清肌酐 (mg/dL) 或，如果血清肌酐用μmol/L作为单位 eCCr = (140 – 年龄) × IBM (kg) × [男性为1.23，女性为1.04 ]/72 × 血清肌酐 (μmol/L) 理想体重计算公式为： IBM（kg）=[（身高cm-154）×0.9]+（男性为50，女性为45.5） 注意：对于BMI>30 kg/m2或<19 kg/m2的受试者，需要测量24小时尿计算肌酐清除率。 ○ 中国肾脏病饮食改良公式（C-MDRD）（需要eGFR> 50mL/min/1.73m2） ● eGFR=175×（血清肌酐）-1.234×（年龄）-0.179×（女性为0.79）。
- 如果是女性受试者，则必须为绝经状态，定义为： ● 年龄＞ 55 岁，且停经≥ 12 个月，非其他医学原因引起 ● 年龄≤ 55 岁，且停经≥ 12 个月，非其他医学原因引起；且 FSH 水平＞ 40 IU/L 或者 ● 永久手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术、或子宫切除术）。 或者 ● 有生育能力的女性 (WOCBP)，自研究第1天至研究药物末次给药后至少30天，采用至少一种方案规定的生育控制方法（第 5.2.4 节）
- 筛选访视时，有生育能力的女性的血清妊娠检测必须为阴性，并且研究药物首次给药前基线尿液妊娠检测必须为阴性。 无生育能力的女性（如上所述，绝经后或永久手术绝育）在筛选时无需进行妊娠检测。
- 男性受试者必须同意自venetoclax首次给药至最后一次venetoclax给药后 30 天内不进行精子捐献。
- 12. 无已知的活动性SARS-CoV-2感染。如果受试者有症状/体征提示SARS-CoV-2感染，受试者应进行核酸检测（即PCR）以排除SARS-CoV-2感染。另外，如果研究中心基于中心评估工具认为该受试者当前有受SARS-CoV-2感染风险，受试者可接受检测或者建议在14天后返回研究筛查阶段。
排除标准
- 受试者曾进行异基因干细胞移植。
- 受试者出现活检确诊的Richter转化。 ？ 临床疑似存在Richter’s征转化（由于以下任何情况所致：淋巴结快速增大、B症状、LDH水平升高、高钙血症、淋巴结外累计，例如CNS、皮肤、睾丸等）的受试者需要进行PET-CT扫描。出现异常SUV（SUVmax > 7）的受试者切除活检，如果不能进行切除活检，则必须进行针芯活检。活检证实为RT的受试者不得入组本项研究。出现异常SUV但是不能进行活检的受试者不得入组本项研究。
- 受试者患有幼淋巴细胞白血病。
- 受试者存在活动性及不能控制的自身免疫性血细胞减少（筛选前2周），包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和特发性血小板减少性紫癜（ITP）。
- 受试者曾接受venetoclax治疗。
- 受试者已知为HIV阳性（由于可能存在抗反转录病毒药物与venetoclax之间的药物-药物相互作用，以及预计venetoclax可减少淋巴细胞而可能增加机会性感染的风险）。
- 受试者接受首次venetoclax 治疗前30天内使用了以下药物：● 生物制剂（即单克隆抗体）用于抗肿瘤治疗。
- 受试者在首次venetoclax使用前的14天或5个半衰期内（选择更短者）曾接受以下药物治疗，或未从既往治疗药物造成的临床显著性不良反应/毒副作用中恢复至常见不良反应事件评价标准（CTCAE）2级以下水平：● 任何抗肿瘤治疗，包括化疗或放疗；● 研究性治疗，包括小分子靶向药物。
- 受试者在首次venetoclax使用前7天内曾接受以下治疗：● 用作抗肿瘤的类固醇治疗；● 强效和中效CYP3A抑制剂（参见附录D的例子）；● 强效和中效CYP3A诱导剂（参见附录D的例子）。
- 受试者在首次venetoclax使用前3天内曾进食以下水果：● 西柚或西柚产物；● 塞维利亚柑橘（包括含塞维利亚柑橘的果酱）；● 杨桃。
- 受试者对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏。
- 受试者的心血管疾病状态为纽约心脏协会分级≥2级。2级定义为患有心脏疾病的患者静息时无症状，但日常体力活动后会出现乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。
- 受试者表现出其他临床显著的不能控制状况，包括但不限于以下：● 不能控制的和/或活动性全身性感染（病毒性、细菌性或真菌性）；● 中性粒细胞减少伴发热；● 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检验阳性；● 乙型肝炎病毒DNA>定量下限；● 需要治疗的慢性丙型肝炎。
- 受试者存在严重的心血管、内分泌、肝脏、免疫性、代谢、神经系统、精神心理、肺部或肾脏疾病病史，根据研究者的意见，可能会对受试者参与研究产生不良影响。对于过去6个月内对以上任何的疾病进行干预的受试者，必须获得研究者及艾伯维医学监查员的沟通意见，作为筛选审查流程的一部分。
- 女性受试者处于妊娠期或哺乳期，或者认为她将在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 30 天内怀孕。
- 在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 30 天内其配偶将怀孕或他要捐献精子的男性受试者。
- 受试者在入组研究前2年内患有除CLL外的活动性恶性肿瘤，以下除外：● 充分治疗后的宫颈原位癌；● 充分治疗后的基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌；● 既往存在局限期恶性肿瘤并已通过手术有效切除（或使用其他手段治疗）。
- 受试者患有吸收不良综合征或其他状况以至于影响肠道给药。
- 受试者已知发生活动性 SARS-CoV-2 感染。如果受试者有体征/症状提示 SARS-CoV-2 感染，则受试者的分子（例如 PCR）检测结果必须为阴性，或 2 次（间隔至少 24 小时） 抗原检测结果必须为阴性。注：应按照当地要求/建议进行 SARS-CoV-2 诊断试验。不 符合 SARS-CoV-2 感染入选标准的受试者必须属于筛选失败，只有在符合以下 SARS-CoV 感染病毒清除标准后才可以进行研究重新筛选： ● 无症状的患者自首次阳性检测结果过去至少 10 天，或自康复（定义为未使用退热 药的情况下发热消退，且症状改善）后过去至少 10 天。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:ABT-199片
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用法用量:片剂；规格10mg；每天一次口服，每天单次用药从20 mg开始；如果耐受良好，则每周逐步增加剂量→50 mg→100 mg→200 mg→400 mg。每次用药需用大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或受试者每天首次用餐后30分钟内。用药时程：如果受试者对药物持续耐受、没有疾病进展的证据以及不满足任何受试者停药的标准，受试者可以持续用药至最后一例受试者入组后的2年。
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中文通用名:ABT-199片
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用法用量:片剂；规格50mg；每天一次口服，每天单次用药从20 mg开始；如果耐受良好，则每周逐步增加剂量→50 mg→100 mg→200 mg→400 mg。每次用药需用大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或受试者每天首次用餐后30分钟内。用药时程：如果受试者对药物持续耐受、没有疾病进展的证据以及不满足任何受试者停药的标准，受试者可以持续用药至最后一例受试者入组后的2年。
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中文通用名:ABT-199片
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用法用量:片剂；规格100mg；每天一次口服，每天单次用药从20 mg开始；如果耐受良好，则每周逐步增加剂量→50 mg→100 mg→200 mg→400 mg。每次用药需用大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或受试者每天首次用餐后30分钟内。用药时程：如果受试者对药物持续耐受、没有疾病进展的证据以及不满足任何受试者停药的标准，受试者可以持续用药至最后一例受试者入组后的2年。
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中文通用名:ABT-199片
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用法用量:片剂；规格100mg；每天一次口服，每天单次用药从20 mg开始；如果耐受良好，则每周逐步增加剂量→50 mg→100 mg→200 mg→400 mg。每次用药需用大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或受试者每天首次用餐后30分钟内。用药时程：如果受试者对药物持续耐受、没有疾病进展的证据以及不满足任何受试者停药的标准，受试者可以持续用药至最后一例受试者入组后的2年。
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中文通用名:ABT-199片
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用法用量:片剂；规格100mg；每天一次口服，每天单次用药从20 mg开始；如果耐受良好，则每周逐步增加剂量→50 mg→100 mg→200 mg→400 mg。每次用药需用大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或受试者每天首次用餐后30分钟内。用药时程：如果受试者对药物持续耐受、没有疾病进展的证据以及不满足任何受试者停药的标准，受试者可以持续用药至最后一例受试者入组后的2年。
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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中文通用名:维奈克拉片
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剂型:片剂
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对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
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中文通用名:无
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用法用量:无
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终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 总缓解率（ORR）。 总缓解率是独立审查委员会（IRC）根据NCI-WG指南评估获得总体疗效的参与者的比例（完全缓解[CR]、伴骨髓不完全缓解的完全缓解[CRi]、结节性部分缓解[nPR]、部分缓解[PR]) | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 完全缓解（CR）率。 完全缓解率定义为根据NCI-WG标准获得CR或CRi的参与者的比例。（由IRC进行评估） | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
| 部分缓解（PR）率。 部分缓解率定义为根据NCI-WG标准获得nPR或PR的参与者的比例。（由IRC进行评估） | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
| 无进展生存期(PFS)。 无进展生存期定义为患者服用首次剂量的日期至最早发生疾病进展（由IRC进行评估）或死亡的日期之间的天数。 | 至最后一例受试者入组后5年 | 有效性指标 |
| 无事件生存期（EFS）。 无事件生存期定义为患者服用首次剂量的日期至最早发生疾病进展、死亡或开始一种新的抗白血病治疗的日期之间的天数。 | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
| 疾病进展时间（TTP）。 疾病进展时间定义为患者服用首次剂量的日期至最早发生疾病进展的日期之间的天数。（由IRC进行评估） | 至最后一例受试者入组后5年 | 有效性指标 |
| 淋巴细胞绝对值（ALC）降低50%的时间。 淋巴细胞绝对值（ALC）降低50%的时间定义为患者服用首次剂量的日期至与基线值相比ALC降低50%的日期之间的天数（小时数，如适用）。 | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
| 总生存期（OS）。 总生存期定义为患者服用首次剂量的日期至死亡的日期之间的天数。 | 至最后一例受试者入组后5年 | 有效性指标 |
| 进一步开展干细胞移植的受试者的比例 | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
| 总缓解期（DOR）定义为自首次（CR+Cri+nPR+PR）日期至最早疾病进展或死亡日期之间的天数。 | 至最后一例受试者入组后2年 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 李建勇 | 医学博士 | 教授，主任医师 | 13951877733 | lijianyonglm@126.com | 江苏省-南京市-广州路300号 | 210029 | 江苏省人民医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 江苏省人民医院 | 李建勇 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 李军民 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 苏州大学附属第一医院 | 李彩霞 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） | 易树华 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 南方医科大学南方医院 | 冯茹 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 福建医科大学附属协和医院 | 胡建达 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 山东省立医院 | 王欣 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 周剑峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 中国医学科学院北京协和医院 | 张薇 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 吉林大学第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 河北医科大学第二医院 | 罗建民 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 四川大学华西医院 | 潘凌 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 河南省肿瘤医院 | 魏旭东 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 南昌大学第一附属医院 | 李菲 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 广东省人民医院 | 翁建宇 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中国人民解放军成都军区总医院 | 苏毅 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 北京大学人民医院 | 杨申淼 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 天津市肿瘤医院 | 王亚非 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 安徽省肿瘤医院 | 丁凯阳 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 中南大学湘雅医院 | 赵谢兰 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 金洁 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2016-10-28 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2017-03-28 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2018-03-13 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2019-09-24 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2020-12-18 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2021-06-10 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2022-07-13 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2023-04-25 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募中
目标入组人数
国内: 87 ；
国际: 110 ；
已入组例数
国内: 59 ；
国际: 78 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2017-11-22；
国际：2017-10-12；
第一例受试者入组日期
国内：2017-11-22；
国际：2017-11-22；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
