CTR20191488|Risdiplam口服溶液用粉末

基本信息

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登记号

CTR20191488

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

席贞

联系人座机

010-65623523

联系人手机号

联系人Email

zhen.xi@roche.com

联系人邮政地址

北京市-北京市-北京市朝阳区东大桥9号侨福芳草地大厦C座5层

联系人邮编

100020

临床试验信息

试验分类

其他

试验分期

II期

试验目的

本研究的目的是评价risdiplam在经基因诊断为SMA但尚未出现症状婴儿中的有效性、安全性、药代动力学和药效学特征。

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国际多中心试验

设计类型

单臂试验

年龄

0天(最小年龄)至 6周(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和当地法规，由患者的法定授权代理人签署知情同意书
在第一次给药时（第1天），年龄为出生（第1天）至6周（第42天）的男性和女性婴儿，对于入组的首例婴儿，要求首次给药时的最小年龄为7天
单胎分娩的婴儿胎龄为37~42周，双胞胎的胎龄为34~42周
根据适当的国家特定指南，体重≥年龄对应的第3百分位数
经基因诊断为5q常染色体隐性SMA，包括确认的纯合性缺失或预测SMN1功能丧失的复合杂合现象
筛选时（第-30天至第-2天）或基线（第-1天）时无研究者认为强烈提示SMA的临床症状或体征
研究者认为，婴儿在筛选时摄入了充足的营养和水分
研究者认为，基线时婴儿的任何急性疾病已充分恢复，且认为足以参加该研究
研究者认为，婴儿能够并且预计能够在整个研究期间安全地前往研究中心，并且能够遵循所需的研究访视频率
能够完成所有研究程序、测量和访视，并且研究者认为，婴儿的父母（或看护人员）具有充分的支持性心理社会环境
如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间放置鼻胃管、鼻空肠管或胃造口管，以进行安全的补充水分、营养和治疗
如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间使用无创通气

排除标准

并行或之前任何时间参与了任何试验药物或器械研究
在临床研究中或作为治疗的一部分，合并或先前过接受SMN2靶向反义寡聚核苷酸、SMN2剪接修饰剂或基因治疗
存在严重的并发症或疾病
研究者认为，无法获得研究程序相关的足量静脉或毛细血管通路
需要有创通气或气管切开术
要求进行清醒的无创通气
有或无呼吸机支持且清醒情况下存在低氧血症（SaO2 < 95%）
出生时多发性或固定挛缩和/或髋关节半脱位或脱位
研究者认为婴儿的收缩压或舒张压或心率具有临床意义
在研究药物给药之前存在临床相关的ECG异常，使用Bazett方法校正的QT间期>460 ms；研究者确定的提示安全性风险的先天性长QT综合征个人或家族史（一级亲属）。允许一度房室传导阻滞或孤立的右束支传导阻滞。
在给药前（第1天）2周内，婴儿摄入任何已知可调节CYP3A活性的营养素（例如，葡萄柚汁、塞维利亚橙）
婴儿（和母亲，如果为母乳喂养婴儿）摄入以下任何一种物质：在给药前2周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4抑制剂，包括但不限于：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁。在给药前4周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4诱导剂，包括但不限于：利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥，圣约翰草。应避免使用任何OCT2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。任何已知的FMO1或FMO3抑制剂或底物。
出现具有临床意义的实验室检查结果异常（例如，>1级贫血，ALT值超过正常值范围上限[ULN]的1.5倍，除非ALT水平升高被认为是肌肉来源[即，在没有由肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高证实的肝病其他证据情况下]）。应根据患者的基础SMA病理学特征对超出范围的肌酸激酶水平进行审查，升高水平本身不会使患者丧失研究资格。如果检查结果不确定或有疑问，可以在入组前重复进行筛选检查，以确认研究资格。
对risdiplam或其制剂成分的确定性或推定超敏反应（例如，过敏反应）
不允许针对SMA接受沙丁胺醇口服给药或另一种β2肾上腺素能受体激动剂口服治疗。允许使用吸入型β2肾上腺素能受体激动剂（例如，用于治疗哮喘）。
预期在研究期间需要使用硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或任何其他已知可引起视网膜毒性的药物。妊娠期（和哺乳期）通过母体给药导致暴露于硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知具有视网膜毒性药物的婴儿不应入组研究。
诊断为眼科疾病（如青光眼、中心性浆液性视网膜病变，炎症性/感染性视网膜炎（除非确切无活动）、视网膜脱落、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎），且眼科医生评估认为这些疾病会干扰研究的实施。在入组前筛选期间采用SD-OCT检测到的任何其他异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性病变或萎缩性变化）必须与研究者、眼科医生和申办方进行讨论，他们将共同确定婴儿是否可以参加研究。筛选时无法获得足够质量SD-OCT测量数据的婴儿不得入组研究。如果在入组前无法获得足够质量的OCT数据，则到第14天必须获得该数据。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:Risdiplam口服溶液用粉末	用法用量:规格：20mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.25 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。
中文通用名:Risdiplam口服溶液用粉末	用法用量:规格：60mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.75 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。

对照药

名称	用法
中文通用名:无	用法用量:不适用

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
在具有2个拷贝SMN2基因（排除已知的SMN2基因修饰突变c.859G >C）且基线复合肌肉动作电位（CMAP）≥1.5 mV患者中，无支撑情况下可坐立的患者比例。（根据BSID-III粗大运动功能测量量表第22项评估，坐立被定义为“无支撑情况下可坐5秒”）	治疗12个月后	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
具有SMA临床表现的患者比例	第12个月和第24个月时	有效性指标
至死亡时间	患者死亡时	有效性指标
至永久通气时间	患者开始使用永久通气设备时	有效性指标
存活且无永久通气的患者比例	第12个月和第24个月时	有效性指标
达到HINE-2评估的运动重要转折事件水平的患者比例（头部控制、可坐立、自主握持、踢腿、翻身、爬行、站立和行走的能力）	第12个月和第24个月时	有效性指标
无支撑情况下可坐立5秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第22项评估]）	第24个月时	有效性指标
无支撑情况下可坐立30秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第26项评估]）	第24个月时	有效性指标
可站立的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第40项评估为可“独立站立”至少3秒]）	第24个月时	有效性指标
可行走的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第42项评估为可“独立行走”至少3步]）	第24个月时	有效性指标
费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿检测（CHOP INTEND）运动功能量表评估数据相对于基线的变化	第12个月和第24个月时	有效性指标
在CHOP INTEND运动功能量表中获得40分或以上、50分或以上以及64分的患者比例	第12个月和第24个月	有效性指标
年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围在正常范围的第3百分位数内的患者数量和比例	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	有效性指标
每个时间点的年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围相对基线百分位数的变化，胸围相对基线的变化，胸围和头围之间的比值	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	有效性指标
吞咽能力和固体食物摄入量	第12个月和第24个月时	有效性指标
CMAP相对基线变化	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	有效性指标
评估Risdplam的药效学作用（血液中的SMN2 mRNA、SMN蛋白水平）	治疗后第8、28、52、104周，提前退出时	有效性指标
通过呼吸体积描记法测量的相角<20度的婴儿比例	第12个月和第24个月时	有效性指标
认知水平	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	有效性指标
神经系统检查期间评估的语言发育	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	有效性指标
评估药物治疗安全性和耐受性，评价指标为不良事件/严重不良事件的发生率和严重程度，实验室及检查异常的发生率和不良事件所致治疗终止的发生率。	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	安全性指标
适合年龄的眼科检查	治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年	安全性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
王艺，博士	医学博士	主任医师	86-13564766228	yiwang@shmu.edu.cn	上海市-上海市-上海市万源路399号	201102	复旦大学附属儿科医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
复旦大学附属儿科医院	王艺	中国	上海市	上海市
IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu; U.O. Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative	Enrico Bertini	意大利	Roma	Roma
Szpital Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego; Clinic of developmental neurology	Maria Mazurkiewicz-Be dzinska	波兰	Gdansk	Gdansk
Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York	Claudia Chiriboga	美国	New York	New York
Russian Children Neuromuscular Center of Veltischev	Dmitry Vlodavets	俄罗斯	MOSKOVSKAJA OBLAST	Moscow
Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie	Anna Kostera-Pruszczyk	波兰	WARSZAWA	WARSZAWA
Sydney Children's Hospital; CENTRE FOR CHILD HEALTH RESEARCH & INNOVATION (CHeRI)	Michelle Farrar	澳大利亚	Sydney	Sydney
CHR DE LA CITADELLE	Laurent Servais	法国	Paris	Paris
Nemours Children's Hospital	Richard Finkel	美国	Orlando	Orlando
Hospital das Clinicas - FMUSP; Neurologia	Edmar Zanoteli	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
INSTITUTO DE PUERICULTURA E PEDIATRIA MARTAGAO GESTEIRA	Alexandra Prufer	巴西	Rio de Janeiro	Rio de Janeiro
King Faisal Specialist Hospital and Research Centre Building	Mohammad AlMuhaizea	沙特阿拉伯	Riyadh	Riyadh

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
复旦大学附属儿科医院	同意	2019-04-09
复旦大学附属儿科	同意	2019-10-24
复旦大学附属儿科	同意	2021-01-05
复旦大学附属儿科	同意	2021-06-23

试验状态信息

试验状态

主动终止

目标入组人数

国内: 2 ；国际: 25 ；

已入组例数

国内: 0 ；国际: 26 ；

实际入组总例数

国内: 0 ；国际: 26 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：NA；国际：2019-08-09；

第一例受试者入组日期