登记号
CTR20210953
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
医院获得性肺炎 [HAP]，包括呼吸机相关性肺炎 [VAP]；复杂性尿路感染 [cUTI]；复杂性腹腔内感染 [cIAI]；以及血流感染 [BSI]
试验通俗题目
头孢他啶-阿维巴坦 (CAZ-AVI) 对比BAT治疗中国成人碳青霉烯耐药革兰氏阴性病原体所致感染研究
试验专业题目
一项旨在估计头孢他啶-阿维巴坦 (CAZ-AVI) 对比最佳可用治疗 (BAT)治疗中国成人碳青霉烯耐药革兰氏阴性病原体所致感染的疗效和安全性开放性、随机、多中心、活性对照研究
试验方案编号
C3591033
方案最近版本号
研究方案修正案1
版本日期
2022-06-02
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
赵春云
联系人座机
021-22316711
联系人手机号
13301990196
联系人Email
Chunyun.Zhao@pfizer.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-南京西路1168号中信泰富广场36层
联系人邮编
200041
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
IV期
试验目的
该试验将在感染碳青霉烯耐药革兰阴性病原体的患者中比较 CAZ-AVI 与 BAT。主要试验目的是通过产生临床应答的参与者比例（定义为包括并发死亡事件和需要其他抗生素挽救治疗的复合终点）来估计 CAZ-AVI 相较于 BAT 的治疗效果范围。
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 在访视 1（筛选 1）时年龄 > 18 岁（含）的男性或女性
- .参与者必须有确认为由碳青霉烯耐药需氧革兰阴性病原体导致感染（HAP/VAP、cUTI、cIAI、BSI）的诊断，且需要给予静脉注射抗菌治疗（参见针对每种适应症的其他入选标准）
- 接受过针对碳青霉烯耐药病原体的适当既往经验性抗菌治疗的参与者必须满足以下至少一项标准： a) 对于当前感染，未接受适当的抗菌治疗或疗程不超过 24 小时。 或 b) 在至少 48 小时的适当抗菌治疗后，感染的客观症状或体征（包括血液学或尿液检查中的白细胞计数）恶化。 或 c) 在至少 72 小时的适当抗菌治疗后，感染的客观症状或体征（包括血液学或尿液检查中的白细胞计数）没有变化。
- 能够签署附录 1 所述的知情同意，包括遵守知情同意文件 (ICD) 和本研究方案中列出的要求和限制条件。
- 对于cUTI受试者，需要满足： 1. 根据研究者的判断，预计在随机分配之前或之后会尽快（但不得超过 12 小时）取出或更换（如果无法移除）任何留置导尿管、肾造瘘管、留置输尿管支架。 2. 根据清洁中段尿标本或导管尿标本（尿沉渣标准检查时每个高倍视野下有 ≥ 10 个白细胞 (WBC) 或未离心尿液中有≥ 10 个白细胞/mm3）确定参与者在进入研究前 5 天内有脓尿。 3. 至少出现以下两种体征或症状： - 发热引起的畏寒或寒颤或高温（例如，口腔温度≥ 38°C） - 胁腹部痛（肾盂肾炎）或盆腔疼痛 (cUTI) - 恶心或呕吐 - 排尿困难、尿频或尿急 - 体格检查示肋脊角压痛 4. 复杂因素：参与者必须至少有以下一种复杂因素： - 有记录的尿潴留病史（男性参与者）； - 泌尿生殖道功能或解剖异常，包括解剖畸形或神经源性膀胱，或排尿后残余尿量至少为 100 mL； - 在获得符合研究要求的培养物之前，进行间歇性膀胱导管插入术或留置膀胱导管的使用时间至少为 48 小时； - 在获得符合研究要求的培养物之前，于进入研究前 7 天内进行泌尿生殖系统操作（例如，膀胱镜检查或泌尿生殖系统手术）
- 对于HAP/VAP受试者，还需要满足： 1. 在入院后 > 48 小时或从住院疗养机构出院（住院时间> 3 天）后 < 7 天出现症状。 2. 在随机分配前 48 小时内获得的胸部 X 光检查（或计算机断层扫描 [CT]）显示新发或恶化的浸润。 3. 至少以下一项： 有记录的发热（体温 ≥ 38°C）或体温过低（直肠/核心体温 ≤ 35°C）； 白细胞 ≥ 10000 个细胞/mm3，白细胞减少症且白细胞总数 ≤？ 4500 个细胞/mm3，或外周血涂片示未成熟中性粒细胞（杆状核细胞）> 15%。 至少以下两项： 新发咳嗽（或基线时咳嗽恶化）； 产生脓性痰或气管内分泌物； 听诊结果符合肺炎/肺实变（如湿啰音、干啰音、支气管呼吸音、叩诊浊音、羊鸣音）； 呼吸困难、呼吸急促（例如，呼吸频率超过 25 次/分钟），或低氧血症（呼吸室内空气时，氧饱和度 < 90% 或氧分压 [pO2] < 60 mmHg）； 根据氧合指数恶化（动脉血气 [ABG] 或动脉血氧分压 [PaO2]/氧饱和度 [FiO2]）确定需要紧急改变呼吸机支持状态/系统以增强氧合，或需要改变呼气末正压通气的量。 4. 为证实碳青霉烯耐药革兰阴性病原体感染，合适的呼吸道标本包括咳出痰液或呼吸道分泌物标本培养物，其中呼吸道分泌物标本可通过对插管参与者进行气管内抽吸，或通过支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗 (BAL)、迷你支气管肺泡灌洗或保护性标本刷 (PSB) 采样（BAL、迷你 BAL 或 PSB仅适用于在此期间接受支气管镜检查作为其临床管理一部分的参与者）获取。
- 对于BSI受试者，还需要满足： 5. 参与者已被确诊为原发性 BSI 或导管相关 BSI (CR BSI) 或与 HAP（包括 VAP）、cUTI、cIAI 相关的 BSI。 6. 在进入研究前 5 天内，至少有 1 次血培养呈阳性，并表明存在碳青霉烯耐药革兰阴性病原体。研究可以纳入具有多种微生物（包括碳青霉烯耐药革兰阴性病原体）感染的参与者。 7. 全身性感染的体征和症状需有以下至少一项： 畏寒、寒颤、发热（体温 ≥ 38.0°C 或 ≥ 100.4°F）或体温过低（体温 < 35°C [< 95°F]）； 白细胞计数升高 (≥ 10000/mm3) 或左移（未成熟多形核白细胞 [PMN] > 15%）。 低血压，收缩压 < 90 mmHg
- 对于cIAI受试者，还需要满足： 1. 参与者必须在进入研究前 5 天内于手术干预期间从腹部获得符合研究要求的标本。手术干预包括开腹手术、脓肿经皮引流或腹腔镜手术。 2. 参与者在手术干预期间至少有以下其中一项诊断： i. 胆囊炎伴坏疽性破裂或穿孔或感染超越胆囊壁 ii. 憩室炎伴穿孔或脓肿 iii. 阑尾穿孔或阑尾周围脓肿 iv. 急性胃穿孔或十二指肠穿孔（仅适用于在诊断后 > 24 小时手术的情况） v. 创伤性肠穿孔（仅适用于在诊断后 > 12 小时手术的情况） vi. 其他继发性腹膜炎（并非与肝硬化或慢性腹水相关的原发性/自发性细菌性腹膜炎） vii. 腹腔内脓肿（包括肝脏或脾脏，但前提是感染扩展到器官之外，且有腹膜内累及的证据） 3. 一种或多种cIAI 的全身体征或症状，如发热、低血压、腹痛、恶心/呕吐、临床检查发现的腹部肿块以及精神状态改变。
排除标准
- 可能会增加参与研究的风险或研究者判断会使参与者不适合参加本研究的其他医疗状况或精神疾病，包括近期（过去一年内）活跃的自杀意念/行为或者实验室检查异常
- 对头孢菌素类过敏（无论过敏反应的严重程度如何）。对任何其他 β-内酰胺类（例如，青霉素类、单环 β-内酰胺类或碳青霉烯类）有严重超敏反应。
- 根据研究者的判断，针对目标革兰阴性菌感染预计参与者需要超过 21 天的治疗
- 需要 3 种以上（包括3种）全身性抗生素作为最佳可用治疗 (BAT)用于治疗革兰阴性菌感染的参与者
- 参与者有并发细菌感染，如心内膜炎、骨髓炎、中枢神经系统 (CNS) 感染、人工关节感染、艰难梭菌相关性腹泻或非细菌感染（如活动性结核病，或肺部疾病 [如囊性纤维化]）
- 接受血液滤过或腹膜透析的参与者
- 参与者已怀孕或正在哺乳期。
- 不允许将CAZ-AVI 与丙磺舒或氯霉素联合给药，也不允许与其他全身性抗生素（根据研究方案允许使用的情况除外）联合给药
- 在首次给予本研究中的研究干预之前 30 天内（或按照当地要求确定的时间）或 5 个半衰期内接受某种试验用药物给药（以较长者为准）
- 参与者的急性生理与慢性健康评估 (APACHE) II 评分 > 30。
- 直接参与本研究开展的研究者所在研究中心工作人员或辉瑞员工，以及在其他方面受研究者监管的研究中心工作人员及其各自的家属。
- 对于cUTI受试者，排除标准： 1. 怀疑或确认尿路的任何部分完全阻塞、有肾周或肾内脓肿或前列腺炎，或存在研究者认为可能会干扰研究结果或给予研究治疗会带来额外风险的任何疾病史的参与者。 2. 肾移植参与者。 3. 接受永久性尿流改道术（例如，使用回肠袢、输尿管皮肤造口术或膀胱输尿管返流）的参与者。 4. 可能在 cUTI（例如，反复发作性尿路感染）治疗后接受持续抗菌药物预防性治疗的参与者。 5. 任何骨盆或尿路的近期创伤史。 6. 患有单纯性下尿路感染的参与者（通常为有尿频、尿急或无全身感染症状或体征的疼痛或不适的女性参与者）。
- 对于HAP/VAP，排除标准： 1. 会干扰治疗反应评估的肺部疾病（如肺癌、活动性结核、囊性纤维化、肉芽肿性疾病、肺部真菌感染或近期肺栓塞）。 2. 患有肺脓肿、脓胸或阻塞性肺炎的参与者。 3. 患有非代偿性心力衰竭的参与者。 4. 参与者是肺部或心脏移植的受者。 5. 患有重症肌无力的参与者。
- 对于BSI受试者，排除标准： 1. 参与者有人工心脏瓣膜或人造血管内移植物。 2. 参与者有可疑或记录在案的医疗状况，且明确规定要长期接受抗生素治疗（例如，感染性心内膜炎、骨髓炎/化脓性关节炎、不可引流/未引流的脓肿、不可取出/未取出的假体相关感染、不可取出或植入的装置或管线）。
- 对于cIAI受试者，排除标准： 1. 参与者的感染仅限于空腔脏器，如单纯性胆囊炎、无破裂的坏疽性胆囊炎以及单纯性阑尾炎，或有急性化脓性胆管炎、坏死性胰腺炎或胰腺脓肿。 2. 参与者有腹壁脓肿或无穿孔的小肠梗阻，或无穿孔的缺血性肠病。 3. 参与者接受分期腹部修复术 (STAR) 或“开腹”手术或造袋术来治疗 cIAI。此标准旨在排除腹部保持开放的参与者，特别是计划再次手术的参与者。 4. 既往有肝、胰腺或小肠移植的参与者。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:注射用头孢他啶-阿维巴坦
|
剂型:注射用粉末
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 将按治疗组总结 mMITT 分析人群在 TOC 访视时分类为临床治愈、失败和不确定的参与者人数和百分比。 | 研究结束 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 用表格列示临床应答，以显示 ME 分析人群在 TOC 访视时以及 mMITT 和 ME 分析人群在 EOT 访视时的参与者人数和百分比 | 研究结束 | 有效性指标 |
| mMITT 和 ME 分析人群在 EOT 和 TOC 访视时的微生物学应答。 | 研究结束 | 有效性指标 |
| EOT 和 TOC 访视时的微生物学应答 （定义为有效、无效和不确定） | 研究结束 | 有效性指标 |
| 对于 ITT 人群，将总结在第 28 天前因任何原因而死亡的参与者人数和百分比。 | 第28天 | 安全性指标 |
| 评估治疗中出现的不良事件、不良事件所致的停药和安全性相关临床实验室检查。 | 治疗过程 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 张婴元 | 医学学士 | 正高级 | 021-61488290 | yyzhang39@hotmail.com | 上海市-上海市-乌鲁木齐中路12号 | 200040 | 复旦大学附属华山医院 |
| 黄海辉 | 博士学位 | 主任医师 | 021-52888195 | huanghaihiu@fudan.edu.cn | 上海市-上海市-上海市乌鲁木齐中路12号 | 200040 | 复旦大学附属华山医院 |
| 袁瑾懿 | 博士学位 | 副主任医师 | 021-52888190 | collyjean@126.com | 上海市-上海市-上海市乌鲁木齐中路12号 | 200040 | 复旦大学附属华山医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 复旦大学附属华山医院 | 张婴元 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 黄海辉 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 袁瑾懿 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 包头市中心医院 | 常晓悦 | 中国 | 内蒙古自治区 | 包头市 |
| 北京大学第三医院 | 修典荣 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 广州市第一人民医院 | 赵子文 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 桂林医学院附属医院 | 陈谦 | 中国 | 广西壮族自治区 | 桂林市 |
| 河南省人民医院 | 张晓菊 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 江西省人民医院 | 肖祖克 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 江阴市人民医院 | 刘双海 | 中国 | 江苏省 | 无锡市 |
| 江阴市人民医院 | 唐良法 | 中国 | 江苏省 | 无锡市 |
| 昆明市第一人民医院 | 李梅华 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 昆明市第一人民医院 | 金志贤 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 丽水市人民医院 | 楼天正 | 中国 | 浙江省 | 丽水市 |
| 厦门大学附属中山医院 | 曾惠清 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 上海市第五人民医院 | 黎军 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 深圳市第二人民医院 | 詹勇强 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 深圳市第二人民医院 | 桂水清 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 深圳市人民医院 | 傅应云 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 苏北人民医院 | 於江泉 | 中国 | 江苏省 | 扬州市 |
| 天津市胸科医院 | 李月川 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 温州市中心医院 | 郑纪阳 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 温州市中心医院 | 潘忠良 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 温州医科大学附属第二医院 | 戴元荣 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 浙江省人民医院 | 孙益兰 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 浙江省台州医院 | 冯加喜 | 中国 | 浙江省 | 台州市 |
| 浙江医院 | 虞意华 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 袁瑾懿 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 蚌埠医学院第一附属医院 | 汪华学 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 成都新华医院 | 刘爱军 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 河北大学附属医院 | 于占彪 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 昆明市第一人民医院 | 陈刚 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 洛阳市中心医院 | 韩利红 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
| 阜阳市人民医院 | 刘斌 | 中国 | 安徽省 | 阜阳市 |
| 蚌埠医学院第一附属医院 | 张永 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 池州市人民医院 | 江雪红 | 中国 | 安徽省 | 池州市 |
| 广东医科大学附属医院 | 邓烈华 | 中国 | 广东省 | 湛江市 |
| 江阴市人民医院 | 高恒 | 中国 | 江苏省 | 无锡市 |
| 遵义医科大学附属医院 | 兰远波 | 中国 | 贵州省 | 遵义市 |
| 清远市人民医院 | 杨经文 | 中国 | 广东省 | 清远市 |
| 徐州医科大学附属医院 | 颜学兵 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 南阳市中心医院 | 党强 | 中国 | 河南省 | 南阳市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属华山医院伦理审查委员会 | 同意 | 2021-03-25 |
| 复旦大学附属华山医院伦理审查委员会 | 同意 | 2022-10-17 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 60 ；
已入组例数
国内: 60 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-08-26；
第一例受试者入组日期
国内：2021-08-26；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
