登记号
CTR20241309
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
CXSL2300837
适应症
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）
试验通俗题目
YOLT-201在转甲状腺素蛋白淀粉样病变患者中的安全性、耐受性、药代动力学及药效学的I/IIa 期临床研究
试验专业题目
评价 YOLT-201 在转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者中的安全性、耐受性、
药代动力学及药效学的开放、单次给药、剂量递增及剂量扩展的 I/IIa 期临
床研究
试验方案编号
YT-YOLT-201-101
方案最近版本号
V1.1
版本日期
2024-01-18
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
吴宇轩
联系人座机
021-52260086
联系人手机号
联系人Email
yxwu@yoltx.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-闵行区潭竹路58号A栋12楼
联系人邮编
201109
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
I期
试验目的
主要目的：
评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的安全性和耐受性；
次要目的：（1）评价在ATTR-PN和ATTR-CM患者中给予YOLT-201后的药代动力学特征；
（2）评价在ATTR-PN和ATTR-CM患者中给予YOLT-201后的药效学特征；
（3）评价在ATTR-PN和ATTR-CM患者中给予YOLT-201后的初步有效性；
（4）评价在ATTR-PN和ATTR-CM患者中给予YOLT-201后的免疫原性。
探索性目的：
评价在ATTR-CM患者中给予YOLT-201后的99Tcm-PYP摄取
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
80岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 年龄18-80岁（含临界值），性别不限；
- 筛选时体重在40-90kg之间（含临界值）；
- 基因检测证实TTR基因突变；
- 筛选时必须符合以下实验室标准： a.AST、ALT、TBIL≤正常值上限（ULN）； b.患有Gilbert综合征的受试者TBIL≤2倍ULN； c.肾小球滤过率（GFR）≥ 45 mL/min/1.73m2（根据CKD-EPI公式计算）； d.血小板计数≥100×109/L； e.部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶生成时间（TGT）均在参考值范围内，纤维蛋白原（FIB）≥LLN并且≤1.5*ULN，国际标准化比值（INR）≤ULN，若在服用抗凝药物，则≤2.5*ULN； f.维生素A及维生素B12≥参考值下限（LLN）； g.低密度脂蛋白胆固醇（LDL）< 200 mg/dL（5.17mmol/L）。
- 无法获得经批准的治疗ATTR的药物（标准A）和/或尽管使用了经批准的治疗ATTR的药物后疾病仍有进展（标准B）： 标准A：符合以下1条或以上标准： a.治疗ATTR的药物未在中国上市； b.无法接受经批准的ATTR治疗药物（例如不耐受或其他医疗、费用和/或其他原因）； 标准B：接受ATTR药物治疗至少3个月，但根据研究者的评估受试者病情发生进展，且符合以下任一标准： ATTR-CM：a.心力衰竭相关住院次数增加；b.NYHA分级加重；c.KCCQ评分下降至少5分；d.6-MWT下降至少30m；e.NT-proBNP升高30%；f.肌钙蛋白I(Troponin I)升高30%；g.超声心动图提示左心室壁厚度增加2mm；h.超声心动图提示左室射血分数下降≥5%或整体纵向变下降≥1%或每搏输出量下降≥5%；i.出现新的传导阻滞； ATTR-PN：a.. PND评分增加≥1分; b.FAP增加1期；c.NIS评分增加≥5分；d.NIS-Lower Limb评分增加≥5分；e.mBMI下降≥25 kg/m2×g/L；f.10-MWT降低≥0.1 m/s；g.神经电生理检查（肌电图）较前加重。
- 同意在筛选期至给药后28天内停止饮酒；
- 女性受试者需绝经（停经至少1年）或已接受过子宫/卵巢切除手术；男性受试者及其伴侣从筛选期至试验结束后6个月内无生育计划且同意在试验期间采取有效的非药物避孕措施；
- 受试者本人（或其在法律上认可的代表）理解并签署知情同意书；
- 同意接受YOLT-201给药后至少8周内不接受其他ATTR药物干预治疗；
- 仅限ATTR-PN： 根据《转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的诊治共识》诊断为ATTR-PN，且筛选时NIS评分≥5且≤130、PND评分≤IIIb；
- 仅限ATTR-PN： 筛选时NT-proBNP＜600pg/ml；
- 仅限ATTR-CM： 根据《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识》诊断为ATTR-CM
- 仅限ATTR-CM： 纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为II~III级；
- 仅限ATTR-CM： 筛选时6-MWT≥ 150 m；
- 仅限ATTR-CM： 筛选时NT-proBNP≥600pg/mL且≤3000pg/ml；
- 仅限ATTR-CM: 筛选时超声心动图提示心脏受累证据： 室间隔和/或左室后壁厚度≥12 mm。
排除标准
- 淀粉样变并非TTR蛋白所致，如轻链淀粉样变；
- 存在脑膜转甲状腺素淀粉样变性；
- 对任何脂质纳米颗粒（LNP）成分过敏或先前接受过LNP并经历过与治疗相关的实验室异常或不良事件者；
- 在规定时间内使用以下任何ATTR治疗： 第一阶段剂量递增阶段，排除有Patisiran、Inotersen、Vutrisiran用药史； 第二阶段剂量扩展阶段，排除以下：Patisiran在试验药物给药前90天内使用；Inotersen在试验药物给药前160天内使用；Vutrisiran既往用药史； 氯苯唑酸：在试验药物给药前10天内使用； 二氟尼柳：在试验药物给药前3天内使用； 多西环素和/或牛磺酸脱氧胆酸：在试验药物给药前14天内使用； 在研的基因编辑药物既往用药史； 针对治疗ATTR的其他药物：最后一次使用距离试验药物给药前少于30天或5个半衰期，以较长者为准。
- 不能或不愿意在试验期间补充维生素A；
- 多发性骨髓瘤病史；
- 筛选时眼科检查结果符合维生素A缺乏症；
- 研究者判断具有临床意义的甲状腺功能检查异常；
- 筛选前14天内存在已知或疑似全身性感染（病毒、寄生虫或真菌感染）；
- 既往患有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征病史或筛选时HBsAg、HCV-Ab、HIV-Ab阳性；
- 既往存在肝脏、心脏或其他器官移植或骨髓移植病史或1年内预期的移植（角膜移植史或计划角膜移植史除外）；
- 有出血或凝血障碍病史（如肝硬化、恶性血液病、抗磷脂抗体综合征）；
- 筛选前6个月内有急性血栓病史（如急性心肌梗死、急性脑梗死），或Leiden因子V和/或凝血酶原基因检测阳性；
- 筛选前5年内恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌、已根治的皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；
- 计划在试验期间进行有创性心血管手术（例如冠状动脉支架/搭桥、起搏器放置等）；筛查前90天内进行过心血管有创手术或者因为心衰住院者；
- 筛选前3年内有酗酒史（酗酒定义：女性饮酒≥4杯/天或8杯/周、男性≥5杯或15杯/周，其中1杯＝14g纯酒精）；
- 预计生存期小于1年；
- 研究者认为不适合进入本试验的其他情况；
- 仅限ATTR-PN： 其他已知的引起运动或感觉神经病变的疾病（例如糖尿病神经病变、自身免疫性疾病相关的神经病变等）；
- 仅限ATTR-PN： 确诊1型糖尿病或2型糖尿病≥5年；
- 仅限ATTR-PN： 筛选前90天内NYHA心功能分级III或IV级；
- 仅限ATTR-CM： 筛选前90天内NYHA心功能分级为IV级；
- 仅限ATTR-CM： 筛选时PND评分为IIIa、IIIb或IV级；
- 仅限ATTR-CM： 患有其他非TTR所致心肌病（例如高血压性心肌病、瓣膜性心脏病、缺血性心脏病导致的心肌病等）。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:YOLT-201注射液
|
剂型:注射剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| YOLT-201给药后患者的安全性和耐受性：包括不良事件、生命体征、体格检查、12导联心电图检查、眼科检查、实验室检查等。 | 试验全程 | 安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 1.YOLT-201药代动力学特征：采集的药代动力学参数 2.YOLT-201药效学特征：给药后不同时间点TTR较基线变化； 3.YOLT-201初步有效性： | 用药后1年及2年 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 梁廷波 | 医学博士 | 主任医师 | 0571-87236560 | liangtingbo@zju.edu.cn | 浙江省-杭州市-上城区庆春路79号 | 310003 | 浙江大学医学院附属第一医院 |
| 张抒扬 | 医学博士 | 主任医师 | 010-69151188 | Shuyangzhang103@163.com | 北京市-北京市-东城区帅府园一号 | 100730 | 中国医学科学院北京协和医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 梁廷波 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 中国医学科学院北京协和医院 | 张抒扬 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中南大学湘雅二医院 | 彭道泉 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2024-04-01 |
| 中国医学科学院北京协和医院 | 同意 | 2024-04-15 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 46 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
