登记号
CTR20170141
相关登记号
CTR20140078,CTR20160998
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
类风湿关节炎
试验通俗题目
托珠单抗单用或联合治疗中度至重度类风湿关节炎
试验专业题目
托珠单抗单用或联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤单药相比在中度至重度类风湿关节炎患者中有效性和安全性研究
试验方案编号
YA29359；版本4（英文版_2019年5月20日，中文翻译日期_2019年5月29日）
方案最近版本号
版本5
版本日期
2020-07-02
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
汤波特
联系人座机
010-65623435
联系人手机号
13816820907
联系人Email
bote.tang@roche.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号 罗氏制药 11号楼3楼
联系人邮编
201210
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
有效性目的：评估托珠单抗单药治疗、联合甲氨蝶呤治疗与甲氨蝶呤治疗相比的有效性。
安全性目的：评估托珠单抗皮下注射（SC）单药治疗、联合甲氨蝶呤治疗与甲氨蝶呤单药治疗相比的安全性。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国内试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
70岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 能够并且愿意提供书面知情同意书以及遵守研究方案的要求。
- 男性和女性；年龄为18～70岁（含）。
- 居住在中国的中国患者，按照1987年修订的ACR标准从疾病发作起诊断为类风湿关节炎，病程≥ 6个月。
- 在门诊接受治疗。
- 在随机化前，已停用依那西普（或益赛普）≥ 2周，停用英夫利西单抗、赛托珠单抗、戈利木单抗、阿巴西普或阿达木单抗≥ 8周，停用阿那白滞素≥ 1周。
- 在基线前已经接受甲氨蝶呤口服治疗至少12周且稳定剂量口服治疗至少4周（甲氨蝶呤剂量为10~25 mg）。 在基线前有甲氨蝶呤肠道外用药史（皮下、肌内或静脉注射）的患者有资格入选研究。但是，在治疗前（第0天），这些患者必须已经接受≥ 4周的甲氨蝶呤10~25mg/周稳定剂量口服治疗。
- 除甲氨蝶呤外的所有非生物制剂型DMARD应该在基线前已经停药至少2周（来氟米特：停药≥ 8周，或者采用标准考来烯胺治疗后或活性碳洗脱后，停药≥ 14天；硫唑嘌呤：停药≥ 4周）。
- 至少有一种非生物剂型DMARD（包括甲氨蝶呤）治疗失败（根据当前或既往治疗）。
- 经过至少3个月允许的DMARD治疗，筛选和基线时肿胀关节计数≥6（基于 66个关节计数）和压痛关节计数≥ 8（基于68个关节计数）。
- 在筛选时，高敏感性C-反应蛋白≥4 mg/L或红细胞沉降率≥ 28 mm/h
- 如果在基线前已经保持稳定剂量治疗至少4周，允许使用口服皮质类固醇（≤10 mg/天泼尼松或当量的同类药物）和NSAID（剂量可按照当地医护标准达到最大推荐剂量）。
- 有生育能力的女性和女性伴侣具有生育能力的男性只有在使用可靠的避孕方法（例如物理屏障 [患者和伴侣]、避孕药或贴剂、杀精剂和屏障或 IUD）时才能参加本试验。 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间以及研究药物最后一次给药后至少90天内保持禁欲（避免异性性交）或者采用避孕方法并同意避免捐献卵子，定义如下： 治疗期间、TCZ末次给药后90天内和MTX末次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或使用年避孕失败率< 1%的非激素类避孕方法。在同一时期，妇女必须避免捐献卵子。 如果女性已初潮，尚未达到绝经状态（连续12个月闭经，且无除绝经外其他明确原因），且未因手术（即切除卵巢、输卵管、和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒氏管发育不全）。可对有生育能力的定义进行调整，以与当地指南或法规保持一致。 年避孕失败率< 1%的非激素类避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药，以及能释放激素的宫内避孕器、铜宫内节育器。 应根据临床试验持续时间以及患者的首选和惯常生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是合适的避孕方法。如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和禁欲可靠性信息将在当地知情同意书中描述。 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交），或使用避孕方法，并同意避免捐献精子，定义如下：若女性伴侣未妊娠且有生育能力，则未接受手术绝育的男性在治疗期间、TCZ末次给药后60天内和MTX末次给药后6个月内，必须保持禁欲或使用避孕套联合其他避孕方法，使年避孕失败率＜1%。男性在此期间必须避免捐精。若女性伴侣已妊娠，男性必须在治疗期间、TCZ末次给药后60天和MTX末次给药后6个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。应根据临床试验持续时间以及患者的首选和惯常生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是合适的避孕方法。如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和禁欲可靠性信息将在当地知情同意书中描述
- 所有使用中药和/或草药治疗RA的治疗方案均应在基线前停药至少2周。
排除标准
- 在筛选前8周内接受过大手术（包括关节手术）或者计划在随机化后6个月内进行大手术。
- 除类风湿关节炎外的风湿免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬皮病、多肌炎或继发于类风湿关节炎的显著全身受累（例如：血管炎、肺纤维化或Felty综合征）。伴类风湿关节炎的继发性舍格伦综合征患者允许进入研究。
- 按照ACR类风湿关节炎功能状态分级为IV级（参见附录4）。
- 既往或者目前患有除类风湿关节炎外的炎症性关节疾病（例如：痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、血清阴性脊柱关节病、莱姆病）。
- 抗TNF药物治疗失败（即：显著的安全性问题或缺乏疗效）。因为费用或对皮下注射或静脉输注不适而停止既往抗TNF治疗的患者可以参加本研究（参见入选标准第5条，抗TNF药物洗脱）。但是，如果患者对抗TNF药物治疗产生过敏或过敏反应，该患者则应被排除（参见排除标准13）。
- 在筛选前4周内（或者在试验用药品的5个半衰期内，以时间更长者为准）使用过任何试验用药品。
- 既往任何细胞耗竭治疗，包括试验用药品（例如：CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19和抗CD20）。
- 在基线前6个月内接受过γ-球蛋白静脉治疗、血浆去除术或Prosorba免疫吸附柱治疗。
- 在基线前4周内接受过关节内或肠道外皮质类固醇治疗。
- 在基线前4周内接种活疫苗/减毒疫苗。
- 既往接受过托珠单抗治疗（向申办者提出申请后，单次暴露托珠单抗者可以根据具体情况免除该条排除标准）。
- 在基线前8周内接受过烷化剂治疗，如环磷酰胺或苯丁酸氮芥或全淋巴区照射。
- 既往接受任何JAK抑制剂或任何其他具有DMARD/DMARD样效应的新药物治疗。如果不能确定治疗是否具有DMARD/DMARD样效应，研究者应根据具体情况与申办者进行讨论。
- 对人、人源化或鼠单克隆抗体有重度过敏或过敏性反应史。
- 有严重且未经控制的伴随心血管、神经系统、肺（包括阻塞性肺病）、肾、肝、内分泌（包括未经控制的糖尿病）或胃肠道（GI）疾病的证据。
- 未经控制的疾病状态，例如：哮喘、银屑病或炎性肠病，发病时通常需要口服或肠道外皮质类固醇治疗。
- 被主要研究者认为目前伴有肝病（有ALT水平升高史的患者将不会被排除）。
- 已知有以下感染或感染史：复发性活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染（包括但不限于结核病（TB）和非典型分支杆菌病、胸部X线检查[CXR]发现肉芽肿病、乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、HIV感染以及带状疱疹，但不包括甲床真菌感染），或者存在需要在筛选前4周内住院治疗或抗生素静脉治疗或在筛选前2周内抗生素口服治疗的任何感染大发作。
- 原发性或继发性免疫缺陷病（既往或目前为活动性）。
- 有活动性恶性肿瘤的证据、过去10年内诊断有恶性肿瘤（包括恶性血液病和实体瘤，已经切除且治愈的皮肤基底和鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外），或者在过去20年内诊断为乳腺癌。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 在筛选前6个月内有酒精、药物或化学品滥用史。
- 可能干扰疼痛评价的神经病变或其他疼痛性病症。
- 体重≥ 100 kg。
- 女性患者血清肌酐>1.4 mg/dL（124 μmol/L）；男性患者血清肌酐> 1.6 mg/dL（141μmol/L）。
- ALT或AST >正常值上限（ULN）的1.5倍。
- 血小板计数< 100,000/mm3。
- 血红蛋白<8.5 g/dL。
- WBC < 3000/mm3。
- 绝对中性粒细胞计数 < 2000/mm3。
- 绝对淋巴细胞计数<500/mm3。
- 乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）检查阳性。
- 丙型肝炎病毒（HCV）抗体检查阳性。
- 总胆红素＞ULN（在筛选期间，如果首份样本的胆红素高于正常值上限，可采集第二份样本进行检验）。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:托珠单抗注射液
|
用法用量:注射液；规格162mg/0.9ml/支；皮下注射（SC），每两周注射一次，每次162mg；用药时程：双盲期连续用药24周，开放期连续用药24周。A组和B组。
|
|
中文通用名:甲胺蝶呤胶囊
|
用法用量:胶囊；规格2.5mg/粒；口服（PO），每周一次，每次10-25mg；用药时程：双盲期连续用药24周，开放期连续用药24周。A组和C组。
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:安慰剂注射液
|
用法用量:注射液；规格162mg/0.9ml/支；皮下注射（SC），每两周注射一次，每次162mg；用药时程：双盲期连续用药24周，开放期连续用药24周。C组。
|
|
中文通用名:安慰剂胶囊
|
用法用量:胶囊；规格2.5mg/粒；口服（PO），每周一次，每次10-25mg；用药时程：双盲期连续用药24周，开放期连续用药24周。B组。
|
|
中文通用名:托珠单抗安慰剂注射液
|
用法用量:注射剂（NaCl+注射用水）；规格0mg/0.9ml/支；皮下注射（SC），每两周注射一次，每次0mg；用药时程：双盲期连续用药24周，开放期连续用药24周。C组
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 根据第24周达到ACR20应答的患者比例，评估托珠单抗单药治疗、联合甲氨蝶呤治疗与甲氨蝶呤治疗相比的有效性。 | 第24周 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 第24周达到ACR50和ACR70应答的患者比例 | 第24周 | 有效性指标 |
| 第24周达到28处关节疾病活动度评分（DAS28）为低疾病活动度（DAS28-红细胞沉降率[ESR] ≤ 3.2）的患者比例 | 第24周 | 有效性指标 |
| 第24周达到DAS28缓解（DAS28-ESR < 2.6）的患者比例 | 第24周 | 有效性指标 |
| 第24周每个ACR核心指标（肿胀关节计数[SJC]、压痛关节计数[TJC]、红细胞沉降率、C-反应蛋白 [CRP]、健康评估问卷-致残指数[HAQ-DI]、医生和患者对疾病活动度的总体评估，以及患者对疼痛的评估）相对于基线的平均变化 | 第24周 | 有效性指标 |
| 第24周DAS28-ESR相对于基线的平均变化。 | 第24周 | 有效性指标 |
| 根据第24周的不良事件、实验室评估和免疫原性（采用抗TCZ抗体试验），评估托珠单抗皮下注射（SC）单药治疗、联合甲氨蝶呤治疗与甲氨蝶呤单药治疗相比的安全性。 | 第24周 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 栗占国 | 医学博士 | 教授 | 13910713924 | li99@bjmu.edu.cn | 北京市-北京市-西直门南大街11号 | 100034 | 北京大学人民医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京大学人民医院 | 栗占国 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京协和医院 | 赵岩 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 广东省人民医院 | 张晓 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 北京大学第一医院 | 张卓莉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 天津医科大学总医院 | 魏巍 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 北京中日友好医院 | 王国春 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 山东齐鲁医院 | 刘花香 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 蚌埠医学院附属医院 | 陈琳洁 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 安徽医科大学第一附属医院 | 帅宗文 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 山西医科大学第二医院 | 王晓霞 | 中国 | 山西省 | 太原市 |
| 吉林大学第一医院 | 姜振宇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 江苏省人民医院 | 张缪佳 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 四川大学华西医院 | 刘毅 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 张志毅 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 | 鲁芙爱 | 中国 | 内蒙古自治区 | 包头市 |
| 内蒙古医科大学第一附属医院 | 李鸿斌 | 中国 | 内蒙古自治区 | 呼和浩特市 |
| 昆明医科大学第一附属医院 | 徐健 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 嘉兴市第一医院 | 王宏智 | 中国 | 浙江省 | 嘉兴市 |
| 萍乡市人民医院 | 胡建康 | 中国 | 江西省 | 萍乡市 |
| 中国医科大学附属盛京医院 | 张宁 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 天津医科大学总医院药物伦理委员会 | 同意 | 2017-01-26 |
| 北京大学人民医院 | 同意 | 2017-11-28 |
| 北京大学人民医院 | 同意 | 2018-08-02 |
| 北京大学人民医院 | 同意 | 2019-06-18 |
| 北京大学人民医院伦理审查委员会 | 同意 | 2020-08-24 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 340 ；
已入组例数
国内: 340 ；
实际入组总例数
国内: 340 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2017-08-02；
第一例受试者入组日期
国内：2017-08-02；
试验终止日期
国内：2022-08-08；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
