CTR20160507|吸入用倍氯米松福莫特罗格隆溴铵气雾剂Beclometasone Dipropionate and Formoterol Fumarate and Glycopyrrolate Bromide Pressurised Metered Dose Inhalation Solution

基本信息

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登记号

CTR20160507

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

刘菁菁

联系人座机

010-85186829

联系人手机号

13701225495

联系人Email

jj.liu@chiesi.com

联系人邮政地址

北京市-北京市-东城区东长安街1号东方广场E1座1210室

联系人邮编

100738

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

试验目的

主要目的:证明在肺功能方面(在第24周给药前早上FEV1和给药后2小时早上FEV1相对于基线的变化),优于信必可都保关键次要目的:证明在中国亚组人群中，在肺功能方面(在第24周给药前早上FEV1和给药后2小时早上FEV1相对于基线的变化),优于信必可都保。其他次要目的:评价对其他肺部功能参数、患者健康状况和临床结果测量的作用;评价研究药物的安全性和耐受性等。

随机化

盲法

双盲

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

40岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

成年男性或女性，年龄≥40周岁，在开始任何研究相关的程序之前签署了知情同意书。
在筛选访视前至少12个月诊断为COPD的患者（根据GOLD 2015 策略文件，2015年01月更新）。
有至少10包年吸烟史者[包-年=(每天吸烟数×年数）/20]。当前和曾吸烟者符合入选资格。在筛选访视前6个月必须完成戒烟治疗。
沙丁胺醇pMDI 4揿(4×100μg)给药后至少10-15分钟后，支气管扩张剂给药后FEV1<预计正常值的50％和支气管扩张剂给药后FEV1/FVC比值<0.7。如果在筛选时不符合这个标准，在随机访视之前可重复测试一次。
在筛选访视之前12个月内至少有一次急性加重的病史记载。慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重定义如下：“患者的病情（呼吸困难、咳嗽和/或生成痰/脓痰）从稳定状态持续恶化，超出正常的每日变化，即急性发病，需要改变慢性阻塞性肺病患者的常规用药，包括处方全身糖皮质激素和/或抗生素或需要住院”。
在筛选之前至少2个月接受以下治疗的患者：-吸入糖皮质激素/长效β-受体激动剂或 -吸入糖皮质激素/长效毒蕈碱受体拮抗剂或 -吸入长效β-受体激动剂和吸入长效毒蕈碱受体拮抗剂或 -吸入长效毒蕈碱受体拮抗剂或 -吸入长效β-受体激动剂
能合作并且有能力接受培训正确使用试验药物吸入器（pMDI和DPI Turbuhaler）的患者。
能合作并且有能力接受培训正确使用慢性阻塞性肺疾病(COPD)问卷的患者。

排除标准

孕妇或哺乳期妇女和生理上能够怀孕的妇女（即育龄妇女），除非其愿意使用以下一种或多种可靠的避孕方法：a.放置宫内节育器(IUD)或宫内节育系统(IUS)。b.激素避孕（植入、贴片、口服）。c.屏障避孕方法：避孕套或闭塞帽（阴道隔膜或宫颈拱顶/帽）加杀精泡沫/凝胶/膜/膏/栓。d.男性绝育（输精管结扎手术后证明在精液中没有精子）。在整个研究期间应采取可靠的避孕措施，直到最后一次研究访视。“真正禁欲”仅当这与患者的更喜欢的和通常的生活方式相一致时，才可以接受。在研究过程中将对所有育龄妇女进行妊娠测试：在筛选(V1)和给药结束时进行血清妊娠测试(V6)，在除了访视0和访视6之外的所有其他访视时，进行尿妊娠试验。任何绝经后妇女（生理性绝经定义为“连续12个月停经”）或永久绝育的女性（如输卵管阻塞、子宫切除术或双侧输卵管切除术），可参加本项研究。
诊断为哮喘的、有过敏性鼻炎或过敏性疾病病史的（根据研究者的判断，过敏性疾病可能产生禁忌症或影响研究的疗效）。
患者需要使用下列药物：a.筛选前4周因慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重而需要使用全身性类固醇药物治疗。b.筛选前4周因慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重而需要使用疗程长于7天的抗生素治疗。c.筛选前4周内使用PDE抑制剂。d.筛选前4周因下呼吸道感染（例如肺炎）而使用抗生素的。
在研究导入期，慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重，需要处方全身皮质类固醇和/或抗生素或住院治疗。
在筛选访视之前一个月内或在研究导入期，口服黄嘌呤衍生物（如茶碱）给药剂量、给药时间、剂型或产品发生变化。在筛选访视之前停用黄嘌呤药物是允许的。
在筛选访视之前一周内或在研究导入期内，患者接受非心脏选择性β-受体阻滞剂治疗。
在筛选之前至少2个月，给予长效抗组胺药（如息斯敏、特非那定）治疗的患者，除非采取稳定给药方案的，并且在研究期间保持不变的，或者按需给药的。
患者需要长期（每天至少12小时）吸氧治疗慢性低氧血症的。
患有不同于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的已知呼吸系统疾病，根据研究者的判断可能会影响研究药物疗效的。这可以包括但并不限于α-1抗胰蛋白酶缺乏症、活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压和间质性肺疾病。
临床显著心血管疾病患者（例如但不限于不稳定型缺血性心脏疾病，NYHA III/IV级，左心衰竭，急性心肌梗塞），晚期房室传导阻滞。
房颤（AF）患者：a.阵发性房颤（即间歇性）； b.诊断为连续房颤至少6个月所定义的持续性房颤；c.静息时心室率≥ 100/min，采用心室率控制措施（即选择性β-受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，安装起搏器，地高辛或消融治疗）进行治疗持续至少6个月的。
异常和临床显著的12-导联心电图检查结果，根据研究者的判断，导致可能影响患者安全性的活跃医疗问题。在筛选和随机访视时，心电图(ECG)（12-导联）显示，男性QTcF> 450ms或女性QTcF> 470ms的患者没有资格参加研究。
医疗诊断为窄角型青光眼，临床相关前列腺肥大或膀胱颈梗阻，在研究者看来应避免使用抗胆碱能药物的。
对M3受体拮抗剂、β2-受体激动剂、皮质类固醇或试验中所使用的处方中的任何一种赋形剂有过敏史的患者。
根据研究者的判断，指示显著或不稳定伴发疾病的临床显著实验室异常，可能会影响研究药物疗效或安全性的。
筛选时患者血钾水平<3.5 mEq/L（或3.5 mmol/L）。
不稳定并发疾病：例如未受控的甲亢，未受控的糖尿病或其他内分泌疾病；未受控的胃肠道疾病（如活动性消化性溃疡）；神经系统疾病；未受控的血液病；未受控的自身免疫性疾病，或根据研究者的判断其他可能影响研究结果可行性的疾病。
筛选访视之前12个月内，嗜酒和/或毒品/药物滥用史者。
筛选访视之前8周内，参加另外一项临床试验并接受研究药物给药的患者。
接受传统中药治疗呼吸系统疾病的患者。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:吸入用倍氯米松福莫特罗格隆溴铵气雾剂Beclometasone Dipropionate and Formoterol Fumarate and Glycopyrrolate Bromide Pressurised Metered Dose Inhalation Solution	用法用量:剂型：气雾剂；规格：100μg/6μg/12.5μg，每揿含丙酸倍氯米松100μg和富马酸福莫特罗6μg和格隆溴铵 12.5μg；给药途径：吸入给药；用药频次：每日两次，每次2揿（日总剂量：丙酸倍氯米松400μg和富马酸福莫特罗24μg和格隆溴铵 50μg）；用药时程：24周。
中文通用名:吸入用倍氯米松福莫特罗格隆溴铵气雾剂安慰剂	用法用量:剂型：气雾剂；给药途径：吸入给药；用药频次：每日两次，每次2揿；用药时程：24周。

对照药

名称	用法
中文通用名:布地奈德福莫特罗粉吸入剂；Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation；信必可都保	用法用量:剂型：吸入粉雾剂；规格：160μg/4.5μg/吸，120吸/支；给药途径：吸入给药；用药频次：每日两次，每次2吸（日总剂量：布地奈德640μg和富马酸福莫特罗18μg）；用药时程：24周。
中文通用名:布地奈德福莫特罗粉吸入剂安慰剂	用法用量:剂型：吸入粉雾剂；给药途径：吸入给药；用药频次：每日两次，每次2吸；用药时程：24周。

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
在第24周给药前FEV1相对基线的变化。	24周	有效性指标
在第24周给药后2小时FEV1相对基线的变化。	24周	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
在所有其他临床访视时给药前和给药后2小时FEV1相对基线的变化。	4，12，18周	有效性指标
第24周时有FEV1响应（较基线改变≥100 ml）。	24周	有效性指标
至首次慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的时间。	4，12，18，24周	有效性指标
治疗24周期间慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的发生频率。	24周	有效性指标
在所有临床访视时，给药前FEV和IC相对基线的变化，以及在所有临床访视时，给药后2小时FVC相对基线的变化。	4，12，18，24周	有效性指标
在所有临床访视时，给药前FEV1/FVC。	4，12，18，24周	有效性指标
最大呼气中段流量(MMEF)较基线的变化。	24周	有效性指标
在所有临床访视时，SGRQ总得分和区域得分相对基线的变化。	4，12，18，24周	有效性指标
第24周有SGRQ响应（总得分相对基线的改变≤-4）。	24周	有效性指标
在所有临床访视时，慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)相对基线的改变。	4，12，18，24周	有效性指标
不服用急救药物天数百分比以及急救药物平均使用量(揿数/日)，从基线至每次访视间隔期间的变化，以及从基线至整个治疗期间的变化。	4，12，18，24周	有效性指标
健康经济学指标： a.所有临床访视时的EQ-5D-3L VAS评分和EQ-5D-3L指数。 b.因慢性阻塞性肺疾病和其他原因住院的次数。 c.因慢性阻塞性肺疾病引起的吸氧治疗的天数。 e.因慢性阻塞性肺疾病进行的计划外诊断或仪器检查。 f.死亡率。	4，12，18，24周	有效性指标
不良事件(AEs)和不良药物反应(ADRs)。	4，12，18，24周	安全性指标
生命体征（收缩压和舒张压）。	4，12，18，24周	安全性指标
12-导联心电图参数：心率(HR)、PR、QRS和QTcF（基线、第12周和第24周给药前和给药后10分钟）。	12，24周	安全性指标
标准血液学及血液化学检查	4，12，18，24周	安全性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
钟南山	博士	教授	020-83062875	nanshan@vip.163.com	广东省-广州市-沿江路151号	524001	广州医科大学附属第一医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
广州医科大学附属第一医院	钟南山/郑劲平	中国	广东省	广州市
福建医科大学附属第一医院	林其昌	中国	福建省	福州市
广西壮族自治区人民医院	秦志强	中国	广西壮族自治区	南宁市
淮安市第一人民医院	洪永青	中国	江苏省	淮安市
上海市第十人民医院	王昌惠	中国	上海市	上海市
上海市肺科医院	李惠萍	中国	上海市	上海市
中国医科大学附属盛京医院	赵立	中国	辽宁省	沈阳市
广东医学院附属医院	吴斌	中国	广东省	广州市
四川大学华西医院	梁宗安	中国	四川省	成都市
复旦大学附属中山医院	朱蕾	中国	上海市	上海市
北京大学首钢医院	向平超	中国	北京市	北京市
广东省人民医院	高兴林	中国	广东省	广州市
上海瑞金医院	时国朝	中国	上海市	上海市
包钢医院	杨敬平	中国	内蒙古自治区	包头市
首都医科大学附属北京安贞医院	杨京华	中国	北京市	北京市
浙江省人民医院	严建平	中国	浙江省	杭州市
吉林大学白求恩第一医院	华树成	中国	吉林省	长春市
海南省人民医院	黄奕江	中国	海南省	海口市
南京市第一医院	谷伟	中国	江苏省	南京市
吉林大学第二临床医院	张捷	中国	吉林省	长春市
佛山市第一人民医院	李敏菁	中国	广东省	佛山市
宁夏医科大学总医院	郑西卫	中国	宁夏回族自治区	银川市
首都医科大学附属北京朝阳医院	林英翔	中国	北京市	北京市
南昌大学第一附属医院	张伟	中国	江西省	南昌市
北京大学人民医院	曹照龙	中国	北京市	北京市
重庆市医科大学附属第二医院	王导新	中国	重庆市	重庆市
江苏省江阴市人民医院	刘澄英	中国	江苏省	无锡市
天津医科大学总医院	曹洁	中国	天津市	天津市
四川省人民医院	杨阳	中国	四川省	成都市
吉林省人民医院	安东善	中国	吉林省	长春市
上海市东方医院	郭忠良	中国	上海市	上海市
东南大学附属中大医院	朱晓莉	中国	江苏省	南京市
山西医科大学第一医院	张新日	中国	山西省	太原市
中南大学湘雅二院	陈燕	中国	湖南省	长沙市
浙江大学医学院附属第一医院	王雪芬	中国	浙江省	杭州市
江西省人民医院	肖祖克	中国	江西省	南昌市
萍乡市人民医院	董利民	中国	江西省	萍乡市
河北医科大学第三医院	陈刚	中国	河北省	石家庄市
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	周向东	中国	重庆市	重庆市
浙江台州医院	冯加喜	中国	浙江省	台州市
九江市第一人民医院	李军	中国	江西省	九江市
广州市第一医院	赵子文	中国	广东省	广州市
内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	张冬	中国	内蒙古自治区	包头市
苏州大学第二附属医院	施敏骅	中国	江苏省	苏州市

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
广东医学院第一附属医院伦理委员会	修改后同意	2016-05-12

试验状态信息

试验状态

已完成

目标入组人数

国内: 742 ；国际: 990 ；

已入组例数

国内: 579 ；国际: 709 ；

实际入组总例数

国内: 579 ；国际: 709 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2016-12-14；国际：2016-12-14；

第一例受试者入组日期