CTR20160486|PT010 - 驭时临床试验信息

基本信息

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登记号

CTR20160486

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

王慧萍

联系人座机

021-60301232

联系人手机号

联系人Email

belinda.wang@astrazeneca.com

联系人邮政地址

上海浦东张江亮景路199号

联系人邮编

201203

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

试验目的

本研究的总体目的是在中度至极重度慢性阻塞性肺病受试者中进行的多中心、随机、双盲、平行分组、24周、长期给药研究，评估PT010、PT003和PT009与信必可都保作为活性对照药相比的疗效和安全性。

随机化

盲法

双盲

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

40岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

签署书面知情同意书。
访视1 时年龄至少40 岁，但小于80 岁。
女性受试者需符合以下条件才能参加研究：a.无潜在生育能力（即，生理上不具有妊娠能力，包括绝经时间已有2 年的妇女）。b.有潜在生育能力，访视1时血清妊娠试验结果呈阴性，且同意在研究期间自访视1（筛选）开始坚持正确使用下列一种可接受的有效避孕方法（即，按照批准的产品标签说明书和医生的指导）直至最终访视后14 天：完全禁欲（当与受试者的喜好和以往生活方式一致时）；或在研究药物给药前至少1 个月植入左炔诺孕酮植入剂，但植入时间不得超过3 年；或在研究药物给药前至少1 个月注射孕激素；或在研究药物给药前口服避孕药（复方避孕药或仅孕激素）至少1 个月的周期；或双重避孕措施：避孕套或宫颈帽（膈膜或宫颈帽）加杀精剂（泡沫剂/凝胶/乳膏/栓剂）；或宫内节育器（已发表数据显示，预计每年最高失败率低于1%），由合格医生植入；或雌激素阴道环；或经皮避孕药贴剂。
COPD诊断：基于美国胸科协会（ATS）/欧洲呼吸协会（ERS）的（Celli,2004）定义或当地适用性指导原则比如JRS 指南（JRS，2013），已知具有COPD 史的受试者，特征如下：进行性的气流受限，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，主要由吸烟引起。
烟草使用：目前吸烟或曾吸烟者，具有10 包年以上吸烟史。（包－年数=[每天的吸烟支数/20] x 吸烟年数[如，每天20 支，吸烟史长达10 年或每天10 支，吸烟史长达20 年，则为10 包年]）
COPD 严重程度：已知具有COPD 临床病史的受试者，严重程度定义如下：访视1，FEV1/FVC比值必须<0.70和FEV1必须<80%正常预计值（采用第三次全国健康和营养检查调查（NHANESIII）参考方程）（或其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS参考方程；[JRS，2013])）。访视2，支气管扩张剂给药后FEV1/FVC比<0.70和支气管扩张剂给药后FEV1必须≥25%至<80%正常预计值（采用NHANESIII）参考方程）（或其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS参考方程；[JRS，2013]）。访视4，平均给药前60 分钟和30 分钟FEV 1评估值必须<80%正常预计值（采用NHANES III 参考方程）（或其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS 参考方程；[JRS，2013]）。筛选（访视2）时具有症状（CAT ≥10）。
需要的COPD 维持治疗：所有受试者在筛选前必须接受2 种或2 种以上COPD 吸入维持药物治疗至少6周。按计划接受SABA 和/或按计划接受SAMA 治疗均认为是吸入维持疗法。
根据研究者判断，受试者愿意和能够按照方案要求调整当前COPD 治疗。
筛选时临床实验室检查必须为研究者可接受。
筛选时ECG 必须为研究者可接受。
访视1 前6 个月内胸/肺部X 线或计算机断层扫描成像（CT）扫描结果必须为研究者可接受。胸部X 线显示存在临床显著异常，但异常不是因患COPD所致的受试者，不得入组。访视1时，若最近一次胸部X线或CT扫描时间超过6个月，则必须实施胸部X线检查，除非在一些限制放射评估实践的国家，仅允许在研究以外过去6个月内实施过胸部X线检查或CT扫描（胸部）的受试者入选。另外，在这些国家，按照当地实践评估原则，可能使用MRI 代替CT 扫描或胸部X 线检查
依从性：受试者必须愿意按照试验方案要求留在研究中心，完成所有访视评估。

排除标准

患有COPD以外的显著疾病或状况，即根据研究者的判断，会导致受试者因参与研究而处于风险，或对研究结果和受试者参加本研究的能力有影响的疾病。
正在妊娠或哺乳或者计划在研究期间妊娠的女性，或有生育能力但未采用有效避孕方法的女性。
呼吸系统f) 哮喘：基于研究者的判断，受试者目前诊断有哮喘。g) α-1 抗胰蛋白酶缺乏症：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症引发COPD 的受试者。h)其他呼吸疾病：患有其他活动性肺部疾病的受试者，如活动性结核病、肺癌、支气管扩张症（高分辨率CT显示支气管扩张症导致反复急性加重）、结节病、特发性间质性肺纤维化（IPF）、原发性肺动脉高压、未控制的睡眠呼吸暂停（即根据研究者的判断，疾病的严重程度会影响研究实施）。注：过敏性鼻炎不用被排除。i)肺减容：在访视1前的6个月内接受过肺减容术、肺叶切除术、或经支气管镜肺减容术（支气管内封阻、气道旁路、支气管内瓣膜、蒸汽热消融、生物密封剂和气道植入剂）。j)住院：在访视1（筛选）前3个月内或筛选期（访视1至访视4），因COPD控制不佳而住院的受试者。k)COPD控制不佳：在COPD控制不佳的受试者定义为，受试者在访视1（筛选）前6周内COPD发生急性恶化而需要口服糖皮质激素或抗生素治疗，并且访视1前糖皮质激素和/或抗生素洗脱期少于4周，或者发生于筛选期（访视1至访视4）。注：具有糖皮质激素依赖且在访视1 前至少3 个月每日接受5 mg 或者隔天接受10mg泼尼松相当剂量维持治疗的受试者，若在筛选期（访视1至访视4）保持口服糖皮质激素剂量稳定，则可入组。l)下呼吸道感染：在访视1（筛选）前6周内有下呼吸道感染需要抗生素治疗的受试者，访视1（筛选）前抗生素洗脱期少于4 周。
心脏疾病：a)在入组前6个月内患有不稳定缺血性心脏病、左心衰竭或有心肌梗死记录的受试者。在过去3个月内，具有急性冠状动脉综合征或接受过经皮冠状动脉介入疗法或冠状动脉旁路移植术的受试者须被排除。b) 患充血性心力衰竭（CHF NYHA III/IV 级）的受试者。c) 具有临床意义的ECG 异常：具有临床意义的ECG 异常定义为（但不限于）以下任何情况：具有临床意义的传导异常[如，左束支传导阻滞、Wolff-Parkinso-white综合征或二度[MobitzII型]或三度房室传导阻滞证据（除非已插入起搏器或除颤器）]。具有临床意义的心律失常（如，房颤伴有不规则心室反应、心房扑动、室性心动过速）。注：在临床上稳定至少6 个月的房颤，采用适当的抗凝剂治疗，和/或采用速率控制策略（即选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛或消融治疗）至少6 个月的受试者可入组研究。对于此类受试者，房颤必须发生在随机访视前，静息心室率<100 次心跳每分钟（bpm）。筛选期，房颤必须得到中心实验室读数的确证。心率校正的QT 间期（采用Fridericia 公式，QTcF）分别≥500 毫秒（msec）（QRS<120 msec 的患者）和≥530 msec（QRS≥120 msec 的患者）。心室率<45 bpm。ST-波异常，根据研究者判断有临床意义。注：非特异性STT波异常但无临床意义（根据研究者判断）的受试者可入组。根据研究者的判断，上述未列出的任何其他ECG 异常但具有临床意义。d) 临床未控制的高血压：患有临床未控制的高血压的受试者。
神经系统a) 访视1（筛选）前的12 个月内，发生惊厥需要抗惊厥药治疗的受试者。注：接受抗惊厥药治疗12 个月或更长时间且无发作的受试者可入组。b)在访视1前接受选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）或5羟色胺去甲肾上腺素重吸收抑制剂（SNRIs）治疗，但剂量未稳定至少4 周或在筛选期（访视1 至访视4）任何时间点剂量发生变化或超过最大推荐剂量的受试者。c) 在访视1 之前6 个月内发生过脑血管意外的受试者。
肾脏a)经研究者判断，有症状的前列腺肥大且具有临床意义，并且适当治疗未能充分控制的受试者。在访视1前6个月内接受过经尿道前列腺切除术或前列腺全切除术的受试者须排除研究。b) 经研究者判断，患膀胱颈梗阻或尿潴留且具有临床意义的受试者。c) 根据慢性肾病流行病学会（CKD-EPI）公式[Levey，2009]，在访视1 和在访视2 前重复测定的肌酐清除率计算值≤30 mL/分钟的受试者。注：患膀胱过度活动症且已口服抗胆碱能药物治疗至少1 个月的受试者可入组。
内分泌a) 根据研究者判断，未控制的甲状腺功能减退或甲亢、低钾能状态的受试者。b) 根据研究者判断，未控制的I 或II 型糖尿病受试者。
肝脏：肝功能检查异常的受试者，定义为，在访视1 或在访视2 前的重复检测时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或总胆红素≥1.5倍正常上限值的受试者。注：慢性稳定型乙肝和丙肝受试者如果在其他方面符合研究入选标准，则可入选。
癌症：患有癌症5年以上尚未完全缓解的受试者。注：患有皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌，或者局灶前列腺癌的受试者，如果基于研究者的判断，病情已经得到充分临床控制，并且参加研究不会有安全性的担忧时，可入组研究
青光眼：基于研究者的判断，患有窄角型青光眼且研究者认为尚未得到充分治疗的受试者。允许使用批准用于控制眼压的所有药物，包括局部眼用非选择性β阻滞剂（如倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和噻吗洛尔）和前列腺素类似物。
药物过敏：对β2受体激动剂、布地奈德或其他皮质激素成分，格隆铵或其他抗胆碱药，或MDI或干粉吸入器（DPI）任何成分有过敏史的受试者。
药物滥用：根据研究者判断，明显酗酒和药物滥用的受试者（见排除标准1）。
肺功能测定之前的用药：在各研究访视肺功能测定前的6小时内，医学上无法避免使用短效支气管扩张剂的受试者将被排除。
禁止用药：根据研究者判断，在筛选期和本研究治疗阶段无法避免使用方案规定禁用药物的受试者。
在访视1（筛选）前2 周内使用任何草药吸入和雾化产品并且不同意在研究药物治疗期间停用的受试者。注：雾化沙丁胺醇可以接受，但要求访视1 前至少6 小时的洗脱期且在访视1 和整个研究期间必须停药。
接种疫苗：访视1（筛选期）前7 天内接受减毒活疫苗的受试者。
不依从：不依从研究步骤受试者，包括不依从完成日志（在访视4 前最后7 天完成<70%受试者eDiary 评估）。
与研究中心有关联：研究者、次要研究者、研究协调员或正参与研究的研究者的雇员或上述所提到人员的直系亲属不得参加本研究。
知情同意有效性有疑问：有精神病、智力发育不全、动机不良、药物滥用（包括药物和酒精）或其他限制参加本研究知情同意有效性的疾病史的受试者。
使用禁用药物的受试者。
研究药物或装置：在访视1（筛选）前最后30天或5个半衰期内（以最长者为准），在另一项临床试验中使用研究药物或装置治疗的受试者。注：参加观察性研究（即，研究不需要改变药物治疗或其他干预）的受试者不被排除。
手-呼吸协调性：使用MDI 时需要使用储物罐装置以弥补手-呼吸协调性不佳的受试者。注：本研究期间禁止使用雾化器给与COPD 维持药物。
既往参与研究：既往参加过PT009或PT010研究的受试者。但是，允许受试者参与本研究(PT010006)的任何增补或扩展研究。
接排除标准第3条：m) 上呼吸道感染（URTI）未在筛选前恢复至少7 天n)胸部X线检查（正位和侧位）显示疑似出现肺炎或其他状况/异常，需要额外检查/治疗，或导致受试者因参与研究而处于风险中。o) 肺炎风险因素：免疫抑制（HIV），影响上呼吸道控制的重度神经系统疾病，或研究者认为会致受试者处于显著肺炎风险的其他风险因素。p) 肺炎在访视1 前的14 天内未临床恢复。q) 肺功能测定：可接受性：无法实施可接受的肺功能测定的受试者（即符合ATS/ERS 的可接受标准）。重复性：受试者在访视2（60分钟或30分钟）至少1次支气管扩张剂使用前评估时以及访视2支气管扩张剂使用后评估时，技术上无法实施可接受的肺功能测定，即测定3 条以上可接受的流量-容积曲线，其中2 条或2 条以上满足ATS 的FEV1可重复性标准。FEV1基线稳定性：不符合方案规定的基线稳定性标准的受试者。FEV1基线稳定性定义为，访视4给药前-60 分钟和-30 分钟FEV 1平均评估值在先前2次访视获得的气管扩张剂给药前平均评估值的±20%或200 mL 范围以内（在访视2 和访视3 获得的给药前FEV 1评估平均值）。
接排除标准第3条：r) 氧疗：接受长期氧疗或每天夜间需要吸氧治疗15 小时以上的受试者。注：按需吸氧受试者不被排除。s) 使用任何无创正压通气设备的受试者。注：为治疗睡眠呼吸暂停综合征使用持续正压通气或双相正压通气的受试者可入组研究（非通气支持目的）。t)在访视1前6周内和整个筛选期（访视1至访视4）吸烟状况发生变化（即开始吸烟或戒烟）或启动戒烟项目的受试者。u)肺康复：在访视1（筛选）前4周内参加过肺康复项目急性期的受试者，或本研究期间将参加肺康复项目急性期的受试者。参加肺康复维持期的受试者不被排除。v)在访视1前7日内或筛选期（访视1至访视4）开始使用或改变鼻用糖皮质激素、鼻用抗组胺药或二者联合给药剂量的受试者。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:PT010	用法用量:气雾剂; 规格160/7.2/4.8微克/吸， 120吸/支； 2 吸，BID；用药时间：连续用药24周。
中文通用名:PT003	用法用量:气雾剂; 规格160/4.8微克/吸， 120吸/支； 2 吸，BID；用药时间：连续用药24周。
中文通用名:PT009	用法用量:气雾剂; 规格7.2/4.8微克/吸， 120吸/支； 2 吸，BID；用药时间：连续用药24周。

对照药

名称	用法
中文通用名:布地奈德福莫特罗粉吸入剂；英文名：Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation 商品名：信必可都保	用法用量:吸入粉雾剂; 规格160微克/4.5微克/吸， 60吸/支； 2 吸，BID；用药时间：连续用药24周。

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
第12～24周内晨间给药前FEV1谷值相对基线的变化（BGF MDI vs BFF MDI、BGF MDI vs GFF DI、BFF MDI vs 信必可TBH）	24周双盲治疗结束	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
整个24周内晨间给药前FEV1谷值相对基线的变化	24周双盲治疗结束	有效性指标
第12～24 周内0 至4 小时的FEV1曲线下面积（AUC 0-4 ）	24周双盲治疗结束	有效性指标
第12～24 周内SGRQ 总评分相对基线的变化	24周双盲治疗结束	有效性指标
第12～24周内过渡期呼吸困难指数评分	24周双盲治疗结束	有效性指标
整个24周内平均每日缓解药物万托林HFA 的使用次数相对基线的变化	24周双盲治疗结束	有效性指标
第12～24周内给药后4小时内FEV1值相对基线的峰值变化	24周双盲治疗结束	有效性指标
治疗第1 天起效时间	24周双盲治疗结束	有效性指标
整个研究期间所有受试者的不良事件发生率、12导联心电图（ECG）、生命体征指标以及临床实验室检查中的显著异常值。	24周双盲治疗结束	安全性指标
至重要临床恶化的时间（CID）	24周双盲治疗结束	有效性指标

数据安全监察委员会（DMC）

有

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
杨汀		主任医师/博士	010- 64221122	dryangting@qq.com	北京市朝阳区樱花园东街	100029	中日友好医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
中日友好医院	杨汀	中国	北京	北京
广东省人民医院	高兴林	中国	广东	广州
海南省人民医院	黄奕江	中国	海南	海口
内蒙古自治区人民医院	孙德俊	中国	内蒙古	呼和浩特
上海市东方医院	郭忠良	中国	上海	上海
上海市肺科医院	徐金富	中国	上海	上海
内蒙古医科大学附属医院	付秀华	中国	内蒙古	呼和浩特
复旦大学上海市第五人民医院	揭志军	中国	上海	上海
吉林大学第一医院	彭丽萍	中国	吉林	长春
山西医科大学第一医院	胡晓芸	中国	山西	太原
中国人民解放军沈阳军区总医院	马壮	中国	辽宁	沈阳
中南大学湘雅二医院	陈平	中国	湖南	长沙
天津医科大学总医院	曹洁	中国	天津	天津
广州医科大学附属第三医院	魏立平	中国	广东	广州
北京医院	郭岩斐	中国	北京	北京
江西省人民医院	肖祖克	中国	江西	南昌
中国医科大学附属盛京医院	赵立	中国	辽宁	沈阳
南昌大学第一附属医院	温桂兰	中国	江西	南昌
华中科技大学同济医学院附属协和医院	张建初	中国	湖北	武汉
上海交通大学医学院附属新华医院	郭雪君	中国	上海	上海
浙江省人民医院	严建平	中国	浙江	浙江
首都医科大学附属北京同仁医院	刘晓芳	中国	北京	北京
中国医学科学院北京协和医院	王孟昭	中国	广东	广州
中山大学孙逸仙纪念医院	江山平	中国	广东	广州
温州医科大学附属第二医院、育婴儿童医院	戴元荣	中国	浙江	温州
无锡市第三人民医院	陈宝华	中国	江苏	无锡
广州医科大学附属第一医院	陈荣昌	中国	广东	广州
广州市第一人民医院	赵子文	中国	广东	广州
徐州医学院附属医院	朱述阳	中国	江苏	徐州
内蒙古科技大学包头医学院附属第一医院	何慧洁	中国	内蒙古	包头
新疆医科大学第一附属医院	王在义	中国	新疆	乌鲁木齐
扬州市第一人民医院	吴峰	中国	浙江	扬州
中山大学附属第五医院	黄瑾	中国	广东	珠海
中国人民解放军总医院	解立新	中国	北京	北京
萍乡市人民医院	董利民	中国	江西	萍乡
中国人民解放军海军总医院	韩志海	中国	北京	北京
中国医科大学附属第一医院	康健	中国	辽宁	沈阳
济南市中心医院	邢春燕	中国	山东	济南
浙江省台州医院	冯加喜	中国	浙江	临海
长沙市第三医院	朱应群	中国	湖南	长沙
连云港市第一人民医院	李家树	中国	江苏	连云港
安庆市立医院	施炜	中国	安徽	安庆
益阳市中心医院	刘飞宇	中国	湖南	益阳
Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan	Gary, Ferguson	美国	MI	Farmington Hills
Morgantown Pulmonary Clinical Research	Roger, Abrahams	美国	WV	Morgantown
Coral Research Clinic Corp	Edel, Abreu	美国	FL	Miami
Aventiv Research Inc. (Arora)	Samir,Arora	美国	OH	Columbus
Health Concepts - Rapid City	Deb,Anderson	美国	SD	Rapid City
CU Pharmaceutical Research (Union)	Meredith,Benfield	美国	SC	Union
Colchester Research Group	Harold,Berghuis	加拿大	Nova Scotia	Truro
SKDS Research Inc	Simon,Haeri Hendy	加拿大	Ontario	Newmarket
Centre de Recherche Saint-Louis	Diane,Carbonneau	加拿大	Quebec	Ste-Foy
Institut Universitaire de Cardiologie du Quebec	Brigitte,Jean	加拿大	Quebec	Quebec
Recherche GCP Research	Marie-Claude, Arseneault	加拿大	Quebec	Montreal
Canadian Phase Onward Inc.	Afa, Melik	加拿大	Ontario	Toronto
Medicor Research Inc	Pierre,Bonin	加拿大	Ontario	Sudbury
Showa University Hospital	Tomoshi,Matsushita	日本	Tokyo	Shinagawa-ku
NIHONBASHI Medical & Allergy Clinic	Sunao,Oka	日本	Tokyo	Chuo-ku
Aso Iizuka Hospital	Kazunori, Tobino	日本	Fukuoka	Iizuka-shi
Tohno Chuo Clinic	Hiroyuki,Ohbayash	日本	Gifu	Mizunami-shi
Japan Labour Health and Welfare Organization Hamamatsu Rosai Hospital	Mikio,Toyoshima	日本	Shizuoka	Hamamatsu-shi
Chibana Clinic	Tomohiko,Ishimine	日本	Okinawa	Okinawa-shi
HARASANSHIN Hospital	Naohiko,Hara	日本	Fukuoka	Fukuoka-shi

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
山西医科大学第一医院伦理委员会	同意	2016-06-30
中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2016-07-29
中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2018-01-09

试验状态信息

试验状态

已完成

目标入组人数

国内: 400 人；国际: 1800 人；

已入组例数

国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；

实际入组总例数

国内: 432 人；国际: 1902 人；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；

第一例受试者入组日期

国内：2016-09-30；国际：2015-08-20；

试验终止日期

国内：2018-01-12；国际：2018-01-12；

临床试验结果摘要

版本号	版本日期

PT010 ｜已完成