登记号
CTR20240308
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
局部晚期或转移性实体瘤
试验通俗题目
一项在局部晚期或转移性实体瘤受试者中评价 ANS014004 的研究
试验专业题目
一项在局部晚期或转移性实体瘤受试者中评价 ANS014004 单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I 期研究
试验方案编号
ANS014004-I-CN-01
方案最近版本号
1.1
版本日期
2023-12-26
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
张紫娟
联系人座机
010-84148931
联系人手机号
18518134281
联系人Email
zhangzijuan@pearlbio.cn
联系人邮政地址
北京市-北京市-北京市朝阳区利泽中二路望京科技园B座5层
联系人邮编
100102
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
I期
试验目的
一、第1部分(剂量递增)
1、主要目的
评价 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的耐受性和安全性。
确定 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的最大耐受剂量 (MTD) 和/或 推荐的II 期剂量 (RP2D)。
2、次要目的
评估 ANS014004 及其经鉴定后的主要代谢物的药代动力学 (PK) 特征。
评价 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的临床疗效。
3、探索性研究
探索性评估肿瘤组织/ctDNA中与ANS014004 疗效相关的生物标志物。
二、第2部分(剂量扩展)
1、主要目的
评价 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的抗肿瘤活性。
2、次要目的
评价 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的临床疗效。
评价 ANS014004 的总体耐受性和安全性。
评估 ANS014004 的药代动力学 (PK) 特征。
3、探索性研究
探索性评估肿瘤组织/ctDNA中与ANS014004 疗效相关的生物标志物。
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 男性或女性受试者，签署知情同意书时年龄≥18岁。
- 组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移性实体瘤、现有标准治疗复发或难治、不耐受或不适合现有标准治疗，或无标准治疗可用的受试者(标准治疗定义为已有指南、共识推荐的治疗 [包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗和手术])。局部晚期受试者必须不符合接受根治性手术或放化疗的资格。对现有标准治疗不耐受或不适合现有标准治疗或无标准治疗可用的受试者，需要记录这些原因。
- 具有经临床实验室改进法案修正案 (CLIA)、国际标准化组织/独立伦理委员会 (ISO/IEC)、美国病理学家学会 (CAP)认可(或其他同等认证)的当地实验室出具的致病性MET 改变的文件证据。 第1部分特定入选标准： 将入组携带致病性MET 改变(包括 MET 突变、MET扩增、MET过表达、MET融合)的受试者。 第2部分特定的入选标准： 根据肿瘤类型、MET改变状态和既往治疗情况，将受试者入组至以下5个队列之一。 队列1：受试者必须有病理学证实、确诊的 NSCLC ，伴 MET 外显子14跳跃突变，伴或不伴其他 MET 改变，既往接受过已获批的 MET-TKI 治疗(如卡马替尼和特泊替尼)。 队列2：受试者必须有病理学证实、确诊的 NSCLC ，伴 MET 外显子14跳跃突变，伴或不伴其他 MET 改变，铂类药物化疗复发或难治，或对铂类药物化疗不耐受或不适合接受铂类药物化疗，且既往未接受过MET-TKI。 队列3：受试者必须有病理学证实、确诊的 NSCLC ，伴 MET 扩增、无 MET 外显子14跳跃突变、铂类药物化疗复发或难治、对铂类药物化疗不耐受或不适合接受铂类药物化疗。 队列4：受试者必须有病理学证实、确诊的实体瘤(NSCLC除外)，伴 MET 外显子14跳跃突变，伴或不伴其他 MET 改变，标准治疗复发或难治，或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗，或无标准治疗可用。 队列5：受试者必须有病理学证实、确诊的实体瘤，伴MET 扩增(NSCLC除外)或过表达或融合，无 MET 外显子14跳跃突变，标准治疗复发或难治，或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗，或无标准治疗可用。
- 至少有一个RECIST v1.1定义的可测量靶病灶 (附录3)。(低剂量组 7.5mg和15mg除外)。
- 第1部分ECOG PS≤1；第2部分ECOG PS≤2。
- 研究者判断预期生存期≥12周。
- 经医学评价确定器官功能良好(研究治疗前7天内)，包括： 血液学状态良好，定义为：中性粒细胞绝对计数 (ANC)≥1.5×10 9/L、血红蛋白≥90 g/L、血小板≥75×109/L。在检测前3天内不允许接受血小板输注，检测前14天内不允许接受红细胞输注，检测前7天内不允许使用造血生长因子(聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 或促红细胞生成素为检测前14天内)。 肝功能良好，定义为：血清TBIL≤1.5×ULN(在已知患有 Gilbert 综合征的受试者中，TBIL≤3×ULN伴直接胆红素≤1.5×ULN)，血清 ALT 或AST≤2.5×ULN(或对于确诊肝转移的受试者， 5.0×ULN)。 肾功能良好，定义为：肌酐清除率≥50 mL/min(通过 Cockcroft-Gault 公式测量或计算 [附录4])。 凝血功能良好，定义为(包括接受抗凝治疗时)：凝血酶原时间 (PT) < 1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间 (APTT) < 1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则必须在研究治疗前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少1个月。
- 女性受试者应采取充分的避孕措施直至 EOT 后90天，不得哺乳，有生育能力的女性受试者在开始给药前7天内的血清β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果必须为阴性；无生育能力的女性受试者在筛选时必须满足以下标准之一： 绝经后定义为停止所有外源性激素治疗(如适用)后闭经至少12个月。 接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术(而非输卵管结扎术)等不可逆的手术绝育，并有明确记录。
- 其女性伴侣具有生育能力的男性受试者在参加研究期间和 EOT 后90天内需要采取充分的避孕措施(即，屏障避孕法)。男性受试者还必须在参加研究期间和研究治疗末次给药后90天内避免捐献精子。
- 能够提供签署的知情同意书，遵守知情同意书 (ICF) 和本研究中列出的要求和限制条件。
排除标准
- 仅针对剂量扩展部分(第2部分)：除 MET 以外，还有其他已知的主要驱动基因改变。例如，携带EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAF、KRAS等靶向改变的NSCLC。研究者应就共突变的情况与申办者讨论入组问题。
- 既往接受过其他 II 型 MET-TKI 治疗，例如卡博替尼、格来替尼和美乐替尼(II型 MET-TKI 是多靶点抑制剂，可与 ATP 口袋中 MET 的非活性构象 (DFG-out) 结合)。
- 在首次研究给药前28天内参加过其他治疗性临床试验。
- 研究治疗首次给药14天或5个半衰期内(以较短者为准)接受过抗肿瘤治疗(化疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗或其他抗肿瘤治疗，甲状腺功能减退症激素或雌激素替代治疗、抗雌激素类似物、抑制血清睾酮水平所需的激动剂除外)。以下情况除外： 1) 研究治疗首次给药前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C。 2) 研究治疗首次给药前7天内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药。
- 在研究治疗首次给药前28天内接受过宽野放疗，或在研究治疗首次给药前14天内接受过姑息性局部放疗。受试者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇。
- 在首次研究治疗前4周内接受过大手术(诊断性手术除外)或预期在研究期间需要接受大手术。
- 根据NCI-CTCAE v5.0评价，既往治疗的毒性尚未消退至≤1级或基线水平。注：对于某些2级毒性(例如脱发、皮肤色素沉着、神经病变)，如果毒性稳定且不影响参与本研究的安全性，则受试者可入组。
- 在过去3年内曾患有已确诊或需要治疗的另一种原发性实体瘤病史(已接受充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；或目前处于完全缓解期的任何其他原位癌除外)。
- 存在已知有症状的或临床不稳定的或在首次研究给药前4周内需要增加类固醇剂量来管理中枢神经系统 (CNS)症状的CNS 转移。 注：有症状的CNS转移受试者在经过治疗且症状得到控制后可参加研究，前提是其临床稳定至少2周，无新发脑转移瘤或脑转移瘤增大的证据，且在首次研究给药前4周内未增加类固醇剂量以管理CNS症状。 合并癌性脑膜炎或脑膜扩散或脊髓压迫者均不能入组，无论其是否临床稳定。
- 受试者正在接受不稳定剂量或递增剂量的皮质类固醇。对于因内分泌缺陷或疾病相关症状(不包括 CNS 疾病)而接受皮质类固醇治疗的受试者，必须在研究治疗首次给药前至少14天内已稳定(或降低)剂量。
- 经研究者判断，存在任何重度或未控制的全身性疾病证据，包括但不限于： 未控制的高血压，定义为尽管接受了药物治疗，但收缩压 (BP)≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。对于有高血压病史的受试者，如果 BP 稳定，并通过抗高血压治疗控制在这些限度内，则允许入组。 既往有间质性肺病或间质性肺炎病史，或目前有临床症状，或存在间质性肺病或间质性肺炎高风险，包括放射性肺炎(即，影响日常生活活动或需要治疗干预)。 不稳定或失代偿的呼吸系统和肾脏疾病、活动性出血性疾病。
- 患有严重心血管或脑血管疾病，包括但不限于： 静息状态下，三次重复12导联心电图 (ECG) 获得的Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF)平均值 > 470 ms。 纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能分级为II 级或以上的症状性心力衰竭。 超声心动图 (ECHO) 评估显示基线左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常值下限 (LLN) 或 < 50%。 静息 ECG 结果显示的任何有重要临床意义的节律、传导或形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常治疗的室性心律失常。 研究治疗首次给药前6个月内出现以下任何一种情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
- 存在未控制的并发感染，包括但不限于： 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 如果乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性，应进行 HBV DNA 检测。如果 HBV DNA ＜500IU/ml或检测值低于研究中心检测下限，则受试者可能有资格参加研究。(原发性肝癌受试者HBV DNA＜2000IU/ml可入组) 如果 HCV 抗体阳性，应进行 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测。如果 HCV RNA 阴性，受试者可能有资格参加研究。 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史，HIV抗体阳性。 活动性结核感染。 研究治疗首次给药前14天内发生需要全身性治疗的活动性感染。
- 不愿意或无法依从口服药物给药的要求，或存在胃肠道疾病，例如难治性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过重大肠切除术可能妨碍 ANS014004 的充分吸收。
- 在使用研究治疗前5个半衰期内合并使用过强效 P-糖蛋白 (P-gp)/乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂或 P-gp/BCRP 的敏感底物，或经 CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 代谢的药物。仅针对剂量递增部分：接受不能替代或停用的中效或强效 CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 诱导剂或抑制剂治疗。
- 在使用研究治疗前的5个半衰期内合并使用过酸调节药物(如质子泵抑制剂 [PPI] 和 H2 阻滞剂)。
- 存在需要引流和/或引起严重临床症状(例如，导致呼吸短促、心动过速等)的胸腔积液、心包积液或腹水。
- 既往或正在持续中的重度视网膜病变。
- 对 ANS014004 或其辅料有过敏反应史，或对与 ANS014004 具有相似化学或生物结构或类别的药物有过敏反应史。
- 在研究治疗首次给药前30天内接受过任何减毒活疫苗接种。
- 已知患有可能影响受试者研究依从性的精神病或药物滥用疾病。
- 受试者既往患有或持续存在的具有临床意义的疾病、医学状况、手术史、体格检查结果或实验室检查异常，研究者认为不符合受试者的最佳利益；或可能改变研究治疗的吸收、分布、代谢或排泄；或损害研究结果的评估。
- 不愿意或不能遵守研究程序和研究限制，或根据研究者的判断，将使受试者不适合参加本研究。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:ANS014004
|
剂型:片剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:NA
|
剂型:NA
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 一、剂量递增 1、剂量限制性毒性 (DLT) 观察期内DLT事件的发生率； 2、MTD 和/或RP2D。 二、扩展 1、研究者根据 (RECIST v1.1)评估的客观缓解率 (ORR)。 | 一、剂量递增 1、剂量递增的受试者治疗开始后的前35天(包括单次给药期和多次给药期的第1周期)。 二、扩展 1、受试者在治疗开始首次肿瘤疗效评估，开始服用ANS014004后每4周±7天。 | 有效性指标+安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 一、递增 1、PK 参数；2、初步疗效参数；3、分析相关基因变异与疗效参数之间的关系。 二、扩展 1、疗效参数；2、AE的发生率和严重程度；3、PK 参数；4、分析相关基因变异与疗效参数之间的关系。 | 应采集从受试者开始研究治疗给药开始直至安全性随访访视。 | 有效性指标+安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 陆舜 | 医学博士 | 主任医师（正高） | 18017321551 | shunlu_shchest@sina.com | 上海市-上海市-上海市淮海西路241号 | 200030 | 上海市胸科医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 上海市胸科医院 | 陆舜 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 张永昌 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 宋正波 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 北京肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 西安交通大学医学院第一附属医院 | 姚煜 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 胡洁 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 于雁 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院） | 孟祥娇 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 上海市胸科医院 | 同意 | 2024-01-16 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 216 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
