CTR20210592|注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体

基本信息

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登记号

CTR20210592

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

周成梅

联系人座机

010-59815002

联系人手机号

13641117542

联系人Email

chengmeizhou@alphamabonc.com

联系人邮政地址

北京市-北京市-朝阳区建国门外大街8号国际财源大厦A座1503B

联系人邮编

100022

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

II期

试验目的

主要目的：剂量递增阶段确定下列两个治疗队列的MTD或RP2D： KN026联合哌柏西利治疗HR-/HER2阳性MBC； KN026联合哌柏西利和氟维司群治疗HR+/HER2阳性MBC；平行扩展阶段评价KN026联合哌柏西利在HR-/HER2阳性MBC中的抗肿瘤活性；评价KN026联合哌柏西利和氟维司群在HR+/HER2阳性MBC中的抗肿瘤活性；次要目的：评价KN026联合哌柏西利+/-氟维司群的安全性和耐受性；评价KN026的药代动力学；评价KN026的免疫原性；探索性目的：探索KN026药物暴露水平与有效性/安全性结果之间的关系；探索与细胞周期、药物靶点、肿瘤敏感性和/或耐药性相关的基因、蛋白质和核糖核酸（RNA）的变化。

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国内试验

设计类型

单臂试验

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

受试者自愿参与并签署知情同意书
年龄≥18岁的男性或绝经后女性受试者（在试验治疗开始前至少4周起开始接受卵巢功能抑制剂，如黄体生成素释放激素（LHRHa）类似物等，并计划在研究期间继续接受卵巢功能抑制剂的激素受体阳性患者允许入组 )。绝经后女性定义为以下标准的至少其中之一：年龄≥60岁；年龄<60岁，在无其他病理或生理原因的条件下，至少连续12个月停止规律月经；血清雌二醇和FSH水平达到绝经后女性的实验室参考范围内；经证实双侧卵巢切除；经医学证实的卵巢衰竭；
经组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期复发不可切除、不能根治的乳腺癌；
基于确诊局部晚期不可切除或转移性疾病时采集的肿瘤组织，评估为HER2阳性肿瘤。HER2阳性定义为IHC 3+和/或FISH检测的HER2基因扩增。由当地实验室确定的HER2状态可用于确定本研究的入选资格，但组织样本必须提交至申办方指定的中心实验室以确认HER2状态；注: 入组时HER2状态可以由本地实验室或中心实验室确认并用于入排标准评价，如果HER2状态由本地实验室确认则必须同时提供病理切片至申办方指定中心实验室进行复核；本地实验室及中心实验室不仅需要报告HER2基因是否有扩增，还应注明HER2/CEP17值和/或HER2拷贝数/细胞值；
既往接受过至少一线抗HER2靶向治疗（既往经辅助治疗、局部晚期复发不可切除或转移性乳腺癌的治疗必须包括紫杉烷和曲妥珠单抗）；经证实局部晚期不可切除或转移性乳腺癌出现疾病进展，或在完成辅助治疗后12个月内证实疾病进展；注：对于局部复发的受试者需要确认不能接受根治性治疗；
根据RECIST 1.1标准，基线至少有1个可测量病灶。如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；
基线左心室射血分数（LVEF）≥50%，由超声心动图（ECHO）测定，无ECHO时才使用心脏放射性核素扫描（MUGA）测定；
ECOG评分为0或1；
在首次试验治疗前7天内实验室检测满足以下标准：血液学检查：ANC≥1.5 × 109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL；血小板≥100 × 109/L；肾功能：肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）；肝功能：总胆红素≤1.5 × ULN（Gilberts综合征或肝转移受试者 ≤2.5 × ULN）；ALT和AST≤3.0 × ULN（Gilberts综合征或肝转移受试者 ≤5.0 × ULN）；INR或aPTT≤1.5×ULN；
预期寿命≥3个月；
若男性受试者的伴侣有生育能力，应愿意从首次研究治疗至试验治疗结束后24周采取高效避孕措施（年失败率低于1.0%）。

排除标准

未经治疗的活动性脑转移或软脑膜转移。如果受试者接受治疗且临床稳定至少4周，且无新发脑转移或脑转移增大的证据，并且在首次试验治疗前停用类固醇类药物（用于治疗脑转移）7天，则受试者可以入组；
未能控制的肿瘤相关疼痛。需要麻醉性镇痛药的患者必须在首次试验治疗前接受稳定方案治疗至少2周；
在试验首次给药前4周或5个半衰期（以较短者为准，但至少2周）内接受过任何其他干预性临床试或接受过其他抗肿瘤治疗，包括已批准抗肿瘤适应症的中药和乳腺癌内分泌治疗药物；
在试验首次给药前4周内接受过重大手术（诊断性活检除外）和/或如果受试者在试验首次给药前4周内未从手术中完全恢复；
在试验首次给药前3个月内接受过根治性放疗。在试验首次给药前4周内，不得使用超过30%的骨髓放疗或大范围放疗。适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经压迫的转移）或无症状的转移性病变（例如，如果进一步生长，可能引起功能缺陷或难治性疼痛）应在首次试验给药前进行治疗，患者应从放疗的影响中恢复；
未控制的≥2级的高钙血症（CTCAE 5.0）或症状性高钙血症需要持续接受双膦酸盐治疗；
首次给药前14天内需要连续7天接受皮质激素（>10 mg/天甲泼尼龙，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；吸入或局部应用激素、或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗除外；
既往接受过任何CDK抑制剂、依维莫司或作用机制为抑制PI3K-mTOR通路的任何药物；
目前正在使用已知是强效CYP3A4抑制剂的食物或药物、强效CYP3A4诱导剂的药物以及可延长QT间期的药物；
有下列蒽环类药物累积剂量暴露史：多柔比星或脂质体多柔比星>360 mg/m2；表柔比星>720 mg/m2；米托蒽醌>120 mg/m2，伊达比星>90 mg/m2；其他单个或多个蒽环类药物等当量换算>360 mg/m2多柔比星；
本研究首次用药前5年内合并其它恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10 ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌；
患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况：活动性HBV或HCV感染；已知HIV感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史；活动性结核感染；在试验首次给药前2周内发生活动性感染，需要系统使用抗生素；间质性肺疾病，或需要口服或静脉注射糖皮质激素辅助治疗的非感染性肺炎病史；活动性心血管疾病或心血管功能障碍病史，包括以下任何一种：在试验首次给药前6个月内心绞痛、症状性心包炎、心肌梗死、冠状动脉/外周动脉搭桥术、脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）或症状性肺栓塞病史；充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会心功能分级III级-IV级）；证实存在心肌病；既往HER2靶向治疗（辅助/新辅助治疗，局部晚期或转移性疾病）期间或之后LVEF下降至<50%或绝对下降超过15%的病史；需要药物治疗的严重心脏心律不齐（Fridericia公式校正的QTc>470 msec）、起搏器植入、既往诊断为QT间期延长、Brugada综合征或尖端扭转型室速；其他持续存在的≥CTCAE 2级的心律不齐；持续存在的任何级别的房颤；标准治疗无法控制的高血压（未稳定至150/90 mmHg）；吞咽困难、或可能显著改变哌柏西利吸收的胃肠道（GI）功能损伤或GI疾病，例如有可能导致肠盲袢的胃肠道手术史和具有临床意义的胃轻瘫、短肠综合征、未消退的恶心、呕吐、活动性炎症性肠病或≥CTCAE 1级的腹泻的患者；既往接受过造血干细胞移植或实体器官移植；
既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别）；
已知对抗体药物有重度超敏反应（CTCAE分级≥3级）、任何速发过敏反应史、未能控制的哮喘（即≥3项部分可控制特征）或任何重度药物超敏反应史（例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；
其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于中到大量胸/腹水/心包积液、难以纠正的胸/腹水/心包积液、精神类疾病、未经手术和/或放疗治疗的脊柱压缩性骨折等。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:重组人源化抗HER2双特异性抗体	剂型:静脉输注注射液
中文通用名:哌柏西利	剂型:胶囊
中文通用名:氟维司群	剂型:注射剂

对照药

名称	用法

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率；	在前48周内：每 6周 1次（±7天）； 48周之后：每 12周 1次（±7天）	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
缓解持续时间（DOR）和至缓解时间（TTR）	将在前48周内：每 6周 1次（±7天）；48周之后：每 12周 1次（±7天）	有效性指标
6个月和12个月PFS率和OS率	将在前48周内：每 6周 1次（±7天）；48周之后：每 12周 1次（±7天）	有效性指标
临床获益率（CBR），定义为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）≥24周的比例；疾病控制率（DCR），定义为CR、PR或SD的比例	将在前48周内：每 6周 1次（±7天）；48周之后：每 12周 1次（±7天）	有效性指标
不良事件发生率和严重程度（按CTCAE v5.0分级）、严重性及其与试验药物的关系、任何实验室检查和体格检查异常结果。	本研究要求记录签署知情同意书后、在研究过程中出现的任何不利医学事件直至 30天安全性随访结束或开始新的抗肿瘤治疗，以先发生者为准。SAE和TRAE需要收集至 30天安全性随访结束。	安全性指标
基于群体PK分析产生的KN026 PK参数，包括但不限于AUC、Cmax、Cmin、CL和T1/2；	第1、2、3、4、5、11、21、33、45、EOT、30天安全性随访	安全性指标
抗KN026抗体的状态（阳性或阴性）和血清滴度以及中和能力；	第1、2、3、4、5、11、21、33、45、EOT、30天安全性随访	安全性指标

数据安全监察委员会（DMC）

无

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
吴炅	医学博士	主任医师，教授	021-64175590	wujiong1122@vip.sina.com	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路270号5号楼	200032	复旦大学附属肿瘤医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
复旦大学附属肿瘤医院	吴炅	中国	上海市	上海市
中山大学孙逸仙医院	姚和瑞	中国	广东省	广州市
中山大学孙逸仙医院	汪颖	中国	广东省	广州市
吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
中国医医科大学附属第一医院	腾月娥	中国	辽宁省	沈阳市
安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-02-25
复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-11-09

试验状态信息

试验状态

主动终止

目标入组人数

国内: 36 ；

已入组例数

国内: 4 ；

实际入组总例数

国内: 4 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2022-02-17；

第一例受试者入组日期

国内：2022-05-25；

试验终止日期

国内：2023-03-15；

临床试验结果摘要

版本号	版本日期

注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体 ｜主动终止