登记号
CTR20150252
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
治疗晚期的非小细胞肺癌
试验通俗题目
Tepotinib(MSC2156119J )联合吉非替尼对比化疗治疗EGFR-TKI获得耐药的 MET 阳性NSCLC试验
试验专业题目
比较MSC联合吉非替尼和化疗治疗EGFR突变且吉非替尼获得性耐药的MET阳性晚期NSCLC患者的Ib/II期随机开放性试验
试验方案编号
EMR200095-006
方案最近版本号
8.0版
版本日期
2017-11-27
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
阮军
联系人座机
010-59072522
联系人手机号
联系人Email
jocelyn.ruan@merckgroup.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-北京市朝阳区将台路甲2号诺金中心写字楼25层
联系人邮编
100016
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
其它-新版
试验目的
Ib：确定在MET的晚期NSCLC受试者中，MSC的II 期推荐剂量。
II：在EGFR突变且对吉非替尼一线治疗发生获得耐药性的T790M阴性、MET+局部晚期或转移性NSCLC受试者中，以PFS评价 MSC2156119J联合吉非替尼二线治疗的有效性是否优于培美曲塞+顺铂。
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC，不考虑组织学亚型，吉非替尼治疗因毒性或依从性以外的原因失败; (Ib）
- 可获得新鲜或存档的治疗前肿瘤组织（不包括细针抽吸和细胞学样本）。对于曾接受过至少一次抗癌治疗的受试者，在最近的抗癌治疗失败与入组之间必须进行一次组织活检;（Ib）
- MET+，由中心实验室确定，如c-Met 过表达，由IHC（如IHC2+或IHC3+）确定和/或c-Met 扩增，由ISH 确定;(Ib)
- 在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的签名书面知情同意；(Ib)
- 男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）(Ib);
- 按照RECIST 1.1 版，有可测量病灶 (Ib)；
- 东部肿瘤协作组（ECOG）PS 为0 或1 (Ib)。
- 局部晚期或转移性 NSCLC，主要组织类型为鳞状细胞的除外（经组织学或细胞学确诊）(II)；
- EGFR 受体的活化突变（有文件证明，或由中心实验室确定）；（II）
- 对一线EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗）获得性耐药后的 EGFR T790M 状态（由中心实验室采用经过验证的 PCR 检查确定）； T790M 阴性状态用于随机分组部分; T790M 阳性状态用于单组队列（仅限中国大陆研究中心）(II)
- 使用Jackman 标准（21）对一线EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼）“获得性耐药”，受试者必须满足下文定义的两个标准：a. 在疾病进展前最后30 天内一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼连续治疗过程中有疾病进展的放射学资料（更多信息请参考7.3节）：i. 在一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗时，仅有中枢神经系统（CNS）进展的证据并不认为发生了获得性耐药；b. 既往有客观临床获益，定义为开始一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗后部分或完全放射学缓解或持久的SD（SD持续时间应> 6 个月）(II)
- 在记录对吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼获得性耐药（在入选标准 4 中定义）与入组之间须获得新鲜或存档的肿瘤组织（不包括细针抽吸和细胞学样本）(II)
- MET+状态，由中心实验室确定，即c-Met 过表达由IHC（如IHC2+或IHC3+）确定和/或c-Met 扩增和/或c-Met GCN增加，二者均由ISH 确定（II）
- 在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的签名书面知情同意；(II)
- 男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）。(II)
- 按照 RECIST 1.1 版，有可测量的病灶；(II)
- ECOG 体力状况评分 0 或 1；(II)
- 适合接受培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂的双药化疗。（II）
- 接受一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗的放射学PD 的证实与研究药物首次给药间的时间间隔不应超过60 天。(II)
排除标准
- 脑和/或 CNS 症状性转移，采用抗癫痫药物无法控制，需要类固醇，除非在给予首剂试验治疗前4 周内接受治疗并且不使用类固醇的情况下疾病稳定至少 10 天；(Ib)
- 既往癌症治疗相关毒性未恢复，且严重程度超过NCI-CTCAE（第 4.0 版）2 级；(Ib)
- 估计的预期寿命<3 个月。(Ib)
- 在首剂试验治疗前14 天内需要输血；(Ib)
- 在首剂试验治疗前21 天内曾接受过化疗、生物疗法、放疗或其它试验用抗癌疗法（不包括局部病灶部位姑息放疗）。(Ib)
- 血液学功能不足：(Ib) 血红蛋白< 8.5g/dL;中性粒细胞< 1.5 × 109/L;血小板< 100 × 109/L;
- 肝功能不足：(Ib) 总胆红素> 1.5 ×正常上限（ULN）; 天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）> 3×ULN；对于肝转移受试者：总胆红素>1.5 × ULN; AST/ALT >5 × ULN
- 患有间质性肺病；(Ib)
- 肾功能不足： 根据血清肌酐≥ 1.5×ULN 证明的肾损伤，或通过 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清楚率（CrCl）<60 mL/min（如果计算 CrCl<60 mL/min，研究者要求 24 小时 CrCl 用于证实。这种情况下，应排除 24 小时 CrCl<60 mL/min 受试者）CrCl (mL/min) = [140 –年龄(年) x 体重 (kg)] {女性受试者 x 0.85}/72 x 血清肌酐 (mg/dL)
- 受试者正有急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎药物史，伴随脂肪酶和/或淀粉酶升高、临床症状、和/或表明诊断的影像研究（仅限中国大陆受试者）。(Ib)
- 心脏功能受损 (Ib) 按照超声心动图，左心室射血分数（LVEF）< 45%（无充血性心力衰竭[CHF]史时，不要求进行 LVEF 评估）; 严重心律失常；不稳定型心绞痛； 纽约心脏病协会（NYHA）III 和 IV 级充血性心力衰竭（附录 E）；在进入试验之前的最近 12 个月内存在心肌梗死； 心包积液；
- 采用标准治疗未得到控制的高血压（血压未稳定在＜150/90 mmHg 以下）(Ib)
- 吉非替尼给药的禁忌症；(Ib)
- 肝纤维化/肝硬化史；(Ib)
- 既往或目前有 NSCLC 以外的其它癌症病史，已接受治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或其他接受治愈性治疗且至少 5 年无复发迹象的癌症除外。(Ib)
- 存在吞咽困难、吸收障碍或其他慢性胃肠疾病、或可能防碍依从性和/或试验产品吸收的疾病病史;(Ib)
- 试验治疗第1 天前28 天内进行过重大手术；(Ib)
- 已知人免疫缺陷病毒阳性；(Ib)
- 研究者认为可能会使参加研究相关的风险升高的物质滥用、活动性感染、其他急性或慢性身体或精神疾病或者实验室检查异常；(Ib)
- 妊娠或哺乳的女性受试者，或不愿意或不能在从接受研究药物之前 2 周开始一直到接受末次研究药物之后 3 个月这一期间内采用高效节育/避孕方法预防怀孕的有生育能力的男性和女性。高效避孕方法是指单独或合并的始终正确使用时失败率低（每年低于 1%）的方法(见附件N)。该项要求从首次给药前2周内开始，一直持续到接受末次治疗后3个月。(Ib)
- 已知对研究药物的任何成分过敏；(Ib)
- 无法律行为能力或法律行为能力不全；(Ib)
- 主要研究者认为受试者不适合参加研究。(Ib)
- 在随机分组/首次给药前30 天内参加过其它干预性临床试验（不包括仅参与以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼作为研究药物的其他试验的受试者）。(Ib)
- 如果受试者满足上文列出的任何一个 Ib 期排除标准，则没有资格入选II期研究。下文列出了几个附加排除标准，仅适用于II期。培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂给药的任何禁忌症。（II）
- 使用化疗或任何其它药物进行过既往全身性抗癌治疗，不包括用于治疗晚期NSCLC 的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼（允许（新）辅助治疗目的的一个疗程化疗方案或用于 IIIa 阶段疾病一个疗程的化放疗） (II) ；
- 既往接受过针对肝细胞生长因子（HGF）/c-Met 通路的其他药物的治疗。（II）
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:MSC2156119J片
|
用法用量:片剂，规格为100mg片和25mg片; 每日一次，进食后口服；I期：第一剂量组每次300mg；第二剂量组每次500mg；II期：每次500mg。
|
|
中文通用名:吉非替尼片， 英文名Gefitinib, 商品名 Iressa
|
用法用量:片剂，规格为250mg;每日一次，进食后口服；与试验药MSC2156119J合用；每次250毫克。
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:培美曲塞，英文名Pemetrexed, 商品名Almita
|
用法用量:注射液，规格为500mg/瓶，静脉滴注；21天给药一次，21天为一周期，每周期第一天给药，剂量为每平方米体表面积给予500毫克，静脉滴注时间超过十分钟
|
|
中文通用名:顺铂，英文名Cisplatin，非专利药无商品名
|
用法用量:注射液，规格为50mg/50ml；静脉滴注；21天给药一次，21天为一周期，每周期仅第一天，培美曲塞滴注完成后约30分钟给药；剂量为每平方米体表面积给予75毫克，静脉滴注时间超过120分钟，
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| I期：受试者在第一个周期（即，首次试验药物给药之后21 天）内至少出 现1 例DLT 的发生率； | SMC会议 | 安全性指标 |
| I期：其他 不良事件（AE）的类型和发生率。 | SMC会议 | 安全性指标 |
| II期：随机分组部分无进展生存期（PFS），由研究者/研究中心放射科医生按照RECIST 1.1 版进行评估 | 最终分析 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 药物暴露量； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 按照国立癌症研究所不良事件常见术语标准（NCI-CTCAE，4.0 版〕分级的治疗中发生的不良事件（TEAEs）、毒性的发生率与类 型；治疗相关TEAEs，严重AEs（SAEs），治疗相关SAEs，毒性 等级≥ 3 级的TEAEs，≥ 3 级的治疗相关TEAEs，以及导致永久性治 疗中止的TEAEs； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 末次给予研究药物之后30（±3）天内的死亡发生率和死亡原因； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 根据NCI-CTCAE（4.0 版）分级的安全性实验室检查； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 生命体征、12 导联心电图（ECG）改变、体格检查（包括体重改 变）和ECOG 体力状况。 | 最终分析 | 安全性指标 |
| 在II 期随机分组部分中IRC 评估的无进展生存期（PFS）； | 最终分析 | 有效性指标 |
| 在II 期单组队列中研究者和IRC 评估的无进展生存期（PFS）； | 最终分析 | 有效性指标 |
| 总生存期（OS）是指在II 期随机分组部分/II 期单组队列中从随机分 组/试验治疗的首次服药到死亡的时间（单位：月）； | 最终分析 | 有效性指标 |
| PK（ 仅Ib 期）：AUC0-t, 、AUC0-tau 、Cmax 、Cavg 、Cmin 、 tmax、AUC0-∞、CL/F、Vz/F、Vss/F、λz 和t1/2（如果适用）； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 将采用EORTC QLQ-C30（3.0 版）和LCSS 问卷评估健康相关生活 质量（HRQoL）终点（仅II 期）。 | 最终分析 | 安全性指标 |
| 基于RECIST 1.1 版，通过客观缓解率（OR）和疾病控制率表示的肿瘤应答； | 最终分析 | 有效性指标 |
| 治疗相关 SAEs，毒性等级≥ 3 级的 TEAEs，≥ 3 级的治疗相关 TEAEs，以及导致永久性治疗中止的 TEAEs； | 最终分析 | 安全性指标 |
| 疾病控制是指从随机分组/首次接受试验治疗之日到首次出现 PD 期间的、按照当地影像学评估属于最佳总体缓解的 CR、PR 或 SD。如果是 SD 的情况，在进入研究并在随机分组/首次接受试验治疗以后的 42 天之内，测量结果必须至少有一次符合 SD 标准。 | 最终分析 | 有效性指标 |
| 基于 RECIST 1.1 版，通过客观缓解（OR）和疾病控制所表示的肿瘤缓解。OR 是指从随机分组/ 首次接受试验治疗到首次出现 PD 期间的、按照当地影像学评估属于最佳 CR 或 PR。缓解不需要按照 RECIST 1.1 版确认； | 最终分析 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 吴一龙 | 医学博士 | 主任 | 020-83827812-21187 | syylwu@live.cn | 广东省-广州市-广东省广州市越秀区中山二路106号, 广东省人民医院, 肿瘤中心肺科, 英东楼1楼 | 510080 | 广东省人民医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 广东省人民医院 | 吴一龙 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中国人民解放军307医院 | 刘晓晴 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 首都医科大学附属北京胸科医院 | 刘喆 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 上海胸科医院 | 陆舜 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 南京军区福州总医院 | 欧阳学农 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 浙江大学附属邵逸夫医院 | 潘宏铭 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 北京协和医院 | 王孟昭 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 于世英 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 四川省肿瘤医院 | 余萍 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 中国人民解放军第四军医大学唐都医院 | 张贺龙 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 张沂平 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 第三军医大学附属第一医院 | 周向东 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 吉林大学第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 周建英 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| Asan Medical Center | Kim Sang-We | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Samsung Medical Center | Park Keunchil | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Seoul National University Hospital | Kim Dong-Wan | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Severance Hospital, Yonsei University Health System | Byoung Chul Cho | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Chungbuk National University Hospital | Lee Ki Hyeong | Korea, Republic of | Chungcheongbuk-do | Cheongju-si |
| Chonnam National University Hwasun Hospital | Kim Young-Chul | Korea, Republic of | Jeollanam-do | Hwasun-gun |
| The Catholic University of Korea, St. Vincent's Hospital | Kim Hoon-Kyo | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Suwon |
| The Catholic University of Korea, Yeouido St. Mary's Hospital | Woo In Sook | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Gangnam Severance Hospital, Yonsei University Health System | Cho Jae Yong | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Korea University Anam Hospital | Shin Sang Won | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seoul |
| Seoul National University Bundang Hospital | Lee Jong-Seok | Korea, Republic of | Gyeonggi-do | Seongnam-si |
| National University Hospital | Soo Ross Andrew | Singapore | Singapore | Singapore |
| National Cancer Centre | Tan Shao Weng Daniel | Singapore | Singapore | Singapore |
| Raffles Hospital | Lynette Ngo Su-Mien | Singapore | Singapore | Singapore |
| Nilai Cancer Institute (NCI Cancer Hospital) | Kananathan Ratnavelu | Malaysia | Negeri Sembilan | Nilai |
| Beacon International Specialist Centre Sdn Bhd | Ahmad Azura Rozila | Malaysia | Selangor | Selangor |
| University Malaya Medical Centre | Liam Chong Kin | Malaysia | Kuala Lumpur | Kuala Lumpur |
| 北京肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 广东省人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-03-30 |
| 广东省人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-05-13 |
| 广东省人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-12-09 |
| 广东省人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2018-03-22 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 87（II)+3（Ib) ；
国际: 151（II）+21（Ib） ；
已入组例数
国内: 46 ；
国际: 70 ；
实际入组总例数
国内: 46 ；
国际: 70 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2015-07-20；
国际：2014-02-03；
第一例受试者入组日期
国内：2015-07-20；
国际：2015-04-23；
试验终止日期
国内：2021-08-11；
国际：2021-08-11；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
