登记号
CTR20241913
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
阵发性夜间血红蛋白尿
试验通俗题目
一项在补体抑制剂初治或近期未接受过补体抑制剂治疗的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成人患者中评价Pozelimab与Cemdisiran联合治疗有效性和安全性的C5抑制剂对照研究
试验专业题目
一项在补体抑制剂初治或近期未接受过补体抑制剂治疗的阵发性夜间血红蛋白尿患者中评价Pozelimab与Cemdisiran联合治疗有效性和安全性的随机、开放性、C5抑制剂对照研究
试验方案编号
R3918-PNH-2021
方案最近版本号
R3918-PNH-2021修正案4
版本日期
2023-04-20
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
常锁
联系人座机
021-61632588
联系人手机号
13916143886
联系人Email
Suo.Chang@zailaboratory.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-中国上海市浦东区张江高科技园区金科路4560号金创广场1号楼4楼
联系人邮编
201210
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
本研究正在评价一种涉及两种研究药物Pozelimab和Cemdisiran联合用药的临床治疗方案。本研究的目标人群为阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）患者。本研究的目的是了解Pozelimab+Cemdisiran联合用药治疗PNH患者的安全性和有效性，并与2种现有治疗（一种称为Ravulizumab，另一种称为依库珠单抗）进行比较。可将Pozelimab+Cemdisiran联合用药称为“研究药物”，也可将Ravulizumab和依库珠单抗称为“对照药”。
本研究主要关注以下几个研究问题：
Pozelimab+Cemdisiran联合用药相较Ravulizumab的有效性？
Pozelimab+Cemdisiran联合用药相较依库珠单抗的有效性？
使用研究药物可能会引发哪些副作用？
在不同时间点您血液中的研究药物含量？
机体是否会产生抗研究药物的抗体（可能使研究药物疗效降低或可能导致副作用）
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书时年龄≥18 岁或已达到法定成年年龄（以较大者为准）的男性或 女性
- 筛选访视时通过高灵敏度流式细胞术检测 PNH 粒细胞（即多形核中性粒细胞 [PMN]）或单核细胞≥5%确诊为 PNH
- 患有活动性疾病，定义为筛选访视前 3 个月内存在 1 种或多种 PNH 相关体征或症 状（例如，疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促[呼吸困难]、贫血[血红蛋白<10 g/dL]、 MAVE 病史[包括血栓形成]、吞咽困难或勃起功能障碍）或 PNH 导致的 RBC 输 注史
- 筛选访视时 LDH 水平≥2×ULN
- 愿意并能够遵守门诊/远程访视和研究相关程序
- 可提供经研究患者签署的知情同意书
- 能够理解研究相关问卷
排除标准
- 筛选前 3 个月内接受过依库珠单抗治疗、筛选前 6 个月内接受过 Ravulizumab 治 疗或其他补体抑制剂治疗距离筛选时的洗脱时间小于 5 个半衰期
- 接受过器官移植、骨髓移植或其他血液移植
- 筛选访视时体重<40 kg
- 方案修订版 3 中删除的标准
- 计划在治疗期间使用研究药物以外的任何补体抑制剂治疗
- 筛选访视时存在以下任何异常（筛选期间每个参数允许重复测量 2 次）： a. 外周血中性粒细胞绝对计数（ANC） <500/μL（<0.5×109/L）或 b. 外周血血小板计数<30,000/μL，或 c. 外周血网织红细胞计数异常定义为<60,000/μL（<0.06×106/μL， <60×109/L） 注：如果重复检测后该参数不再符合排除标准，则将不排除患者。 注：在筛选期间和筛选前 1 个月内因上述状况接受急性治疗（例如血小板输注、 粒细胞集落刺激因子）的患者将无资格入组本研究
- 根据现行当地处方信息（如有），不符合 Ravulizumab（队列 A）或依库珠单抗 （队列 B）脑膜炎球菌疫苗接种要求，而且没有满足在筛选访视前有至少 5 年内 的脑膜炎球菌疫苗接种记录 注：如果既往未接种疫苗的患者愿意在研究治疗开始前接种疫苗，且疫苗接种在 随机分组前记录在案，则有资格入组
- 有脑膜炎奈瑟菌疫苗接种禁忌症
- 无法使用抗生素来预防脑膜炎球菌感染（对于 Ravulizumab[队列 A]或依库珠单抗 [队列 B]的当地处方信息（如有）或国家指南/当地实践要求的情况，或疫苗接种 时间距离开始研究治疗不足 2 周时）
- 在筛选前 2 周内或筛选时存在任何活动性、 持续感染或近期感染需要持续接受全 身抗生素、抗病毒药或抗真菌药的治疗
- 筛选期间有全身性真菌病或未转归的 TB 病史记录，或有活动性或潜伏性结核感 染（LTBI）迹象（即，如果尚未完成 LTBI 治疗）。活动性 TB 和 LTBI 的评估应 符合当地实践或指南，包括与风险评估相关的实践或指南，并使用结核菌素皮肤 试验或 T 细胞干扰素 γ 释放试验进行检测
- 筛选期间乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒 RNA 呈阳性。注：对于解读不明确 的病例，应与医学监查员进行讨论
- 已知的过去 1 年内机会性感染的 HIV 患者，有任何 HIV 相关恶性肿瘤病史， 病史 记录在过去 6 个月内 CD4 计数<500 个细胞/μL 或可检测到病毒载量（注： CD4 计 数和病毒载量必须为过去 6 个月内的检测结果，必要时，可在筛选期间由地方实验室进行检测） 注：如果当地或当地法规要求，可在当地对患者进行 HIV 检测
- 有 RT-PCR、抗原或血清学检测阳性或其他药监部门授权的 SARS-CoV-2 检测阳 性史记录*，而且： a. 尚未从 COVID-19 中恢复（所有可能影响患者安全的 COVID-19 相关症状和 主要临床异常结果应恢复至基线），且 b. 在第 1 天前至少间隔 48 小时进行的药监部门授权的核酸扩增（RT-PCR）检 测或其他药监部门授权的 COVID-19 检测未获得 2 次阴性结果。 注： COVID-19 筛查不作为本研究入排标准评估的一部分进行
- 已知患有遗传性补体缺乏症
- 有活动性、未受控制且持续存在的全身性自身免疫性疾病病史记录
- 有肝硬化病史记录，罹患肝病且有证据显示当前肝功能受损，或筛选访视时 ALT 或 AST（与 PNH 或其并发症无关） >3× ULN（如果 AST 或 ALT 恢复>3×ULN， 允许在筛选期间对异常参数重复进行 1 次实验室检查）
- 筛选访视时 eGFR <30 mL/min/1.73 m2（根据慢性肾病流行病学协作组 2009 年发 布的肌酐方程）（允许在筛选期间重复进行 1 次评估）
- 在筛选访视前 3 个月内近期患有不稳定性疾病（例如心肌梗死、纽约心脏病协会 分级≥III 级的充血性心力衰竭、严重未受控制的心律失常、脑血管意外、活动性 胃肠道出血） 排除 PNH 和 PNH 相关并发症
- 预计研究期间需要进行大手术
- 过去 5 年内有癌症史，经充分治疗的基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或原位宫 颈癌除外
- 在筛选访视前 30 天内参加过另一项干预性临床研究或采用过任何实验性疗法， 或该试验用药品的洗脱时间小于 5 个半衰期，以较长者为准，但补体抑制剂除外
- 已知对依库珠单抗、 Ravulizumab、 Pozelimab、 Cemdisiran 或其任何成分存在超敏 反应
- 曾因安全性原因或缺乏疗效而终止依库珠单抗或 Ravulizumab 治疗
- 患有功能性或解剖性无脾畸形
- 在筛选时发现存在任何研究者认为会妨碍患者安全完成研究或限制终点评估的 具有临床意义的异常，如重大全身性疾病或患者预期寿命较短
- 主要研究者或任何次要研究者因任何原因认为患者不适合参与本研究，例如， a. 认为患者无法满足特定方案要求，如计划访视。 b. 认为患者无法给药或不能耐受长期注射的需要。 c. 存在研究者认为会制约或限制患者在整个研究期间参与研究的任何其他实 际或预期状况（例如，地理限制、社会状况）。 d. 属于弱势人群的一部分，如机构指定人群（这可能包括根据司法当局或行政 当局（若适用）发布的命令受约于机构的患者）。 e. 根据当地法规（例如，根据法律保护措施[如法国的 L1121-8 或 L1121-8-1]等）， 患者不适合参加临床试验
- 为临床研究中心研究团队成员和/或其直系亲属，除非申办方事先批准
- 为妊娠期或哺乳期女性
- 为有生育能力的女性（WOCBP） *，但不愿意在首次给药/开始首次治疗前、研究 期间以及末次给药后至少 52 周内采用高效避孕方法。高效避孕方法包括： a. 从筛选前至少 2 个月经周期开始稳定使用与抑制排卵相关的复方（含雌激素 和孕激素）激素药（口服、阴道内、经皮给药）或仅含孕激素的激素避孕药 （口服、注射、植入）； b. 宫内节育器（IUD）；宫内激素递药系统（IUS） c. 双侧输卵管结扎或输卵管阻塞； d. 伴侣输精管已切除（前提是该男性输精管切除伴侣是 WOCBP 研究受试者的 唯一性伴侣，且经医学评估该男性伴侣的输精管切除手术成功）；和/或 e. 禁欲 *WOCBP 定义为自月经初潮直至绝经前具有生育能力的女性，除非永久绝育。 永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为在无其他医学原因的情况下已闭经 12 个月。对于未采用 激素避孕或激素替代疗法的女性，如果闭经已满 12 个月，可通过高促卵泡激 素（FSH）水平证实其处于绝经后状态。但如果未闭经满 12 个月，仅测量 FSH 水平并不足以确定绝经后状态。以上定义均依据临床试验促进工作组（CTFG） 指导原则。 WOCBP 需要进行妊娠检测和避孕。绝经后或永久绝育的女性无需进行妊娠 检测和避孕 禁欲只有在明确整个研究药物相关的风险周期内都避免异性性交时，才被 认为是一种高效避孕方法。禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及 受试者的优选和常规生活方式进行评价。 定期禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精（性交中断法）、 仅使用杀精剂和哺乳期闭经法（LAM）均视为不可接受的避孕方法。女性避 孕套和男性避孕套不得同时使用
- 血红蛋白≤7 g/dL（注：患者可在筛选期间接受输血，而且如果在随机分组前复测 血红蛋白恢复至>7 g/dL，则可入组。允许重复测量 2 次以上。）
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:帕泽利单抗
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:不适用
|
剂型:注射剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:NA
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:依库珠单抗
|
剂型:注射液
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 队列A.乳酸脱氢酶（LDH）的百分比变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 队列B.避免输血（根据方案定义为不需要红细胞（RBC）输血） | 从基线后第1天至第26周 | 有效性指标 |
| 队列B.充分控制溶血的维持情况（定义为LDH≤1.5×ULN） | 从第8周至第26周（含） | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 队列A.充分控制溶血的维持（定义为LDH≤1.5×ULN） | 从第8周至第26周（含） | 有效性指标 |
| 突破性溶血（根据方案定义为LDH≥2×ULN） | 从基线后第1天至第26周 | 有效性指标 |
| 充分控制溶血（定义为LDH≤1.5×ULN） | 从第8周至第26周（含） | 有效性指标 |
| 血红蛋白稳定（根据方案定义为患者未接受RBC输血且血红蛋白水平未降低） | 从第1天（基线后）至第26周 | 有效性指标 |
| LDH恢复正常（定义为LDH≤1.0×ULN） | 第8周至第26周（含） | 有效性指标 |
| 队列A.避免输血（定义为根据基于基线后血红蛋白值的方案算法不需要RBC输血） | 第1天至第26周 | 有效性指标 |
| 通过慢性病治疗功能评估（FACIT）-疲劳量表测量的疲乏的变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC-QLQ-C30）中生理机能（PF）评分的变化 | 从基线至第26周的变化 | 有效性指标 |
| EORTC-QLC-C30中总体健康状况（GHS）/QoL量表评分的变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 队列B.LDH的百分比变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| RBC输注的比率 | 基线后第1天至第26周 | 有效性指标 |
| RBC输注的单位数 | 基线后第1天至第26周 | 有效性指标 |
| 至首次达到LDH≤1.5×ULN的时间 | 直至第26周 | 有效性指标 |
| 至首次达到LDH≤1.0×ULN的时间 | 直至第26周 | 有效性指标 |
| LDH≤1.5×ULN的天数百分比 | 第8周至第26周（含） | 有效性指标 |
| 血红蛋白水平的变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 治疗中出现的严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度 | 最长26周 | 安全性指标 |
| 需特别关注的治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率和严重程度 | 最长26周 | 安全性指标 |
| 导致治疗终止的TEAE的发生率和严重程度 | 最长26周 | 安全性指标 |
| 总CH50的变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 总CH50的百分比变化 | 从基线至第26周 | 有效性指标 |
| 血浆总C5浓度 | 最长60周 | 有效性指标 |
| 血清总Pozelimab浓度 | 最长60周 | 有效性指标 |
| 血浆Cemdisiran浓度 | 最长60周 | 有效性指标 |
| 队列A.血清总ravulizumab浓度 | 最长34周 | 有效性指标 |
| 队列B.血清总依库珠单抗浓度 | 最长30周 | 有效性指标 |
| 治疗中出现的Pozelimab抗药抗体（ADA）的发生率 | 最长52周 | 有效性指标 |
| 治疗中出现的Cemdisiran ADA的发生率 | 最长52周 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 陈苗 | Ph.D | 主任医师 | 18618230229 | Chenm@pumch.cn | 北京市-北京市-中国北京市东城区 帅府园1号 | 100730 | 北京协和医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京协和医院 | 陈苗 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 王蔚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 中国医学科学院血液病医院 | 张莉 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 南方医科大学南方医院 | 孙竞 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 佟红艳 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 南通大学附属医院 | 林赠华 | 中国 | 江苏省 | 南通市 |
| 四川大学华西医院 | 何川 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 洪梅 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| The Oncology Institute of Hope and Innovation | Marathe, Omkar | United States | California | Whittier |
| St. Vincent Hospital | Kim, Jeong-A | South Korea | Gyeonggi | Suwon |
| Severance Hospital | Kim, Jin Seok | South Korea | Gyeonggi | Seoul |
| Gachon University Gil Medical Center | Kim, Hawk | South Korea | Gyeonggi | Incheon |
| Korea University Hospital | Park, Yong | South Korea | Gyeonggi | Seoul |
| Ajou University Medical Center | Park, Joon Seong | South Korea | Gyeonggi | Gyeonggi-do |
| Pusan National University Hospital | Shin, Ho-Jin | South Korea | Gyeongsang | Busan |
| Hualien Tzu Chi Hospital | Huang, Wei-Han | 中国台湾 | Hualien City | Hualien City |
| National University Hospital | Yap, Eng Soo | Singapore | Singapore | Singapore |
| Toronto General Hospital | Patriquin, Christopher | Canada | Ontario | Toronto |
| George Papanikolaou Hospital | Lalayanni, Chrysavgi | Greece | Thessaloniki | Thessaloniki |
| Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli | Sica, Simona | Italy | Lazio | Rome |
| Samsung Medical Center - PPDS | Jang, Jun Ho | South Korea | Gyeonggi | Seoul |
| Ewha Womans University Mokdong Hospital | Mun, Yeung-Chul | South Korea | Gyeonggi | Seoul |
| Queen Elizabeth Hospital - Kota Kinabalu | Wong, Lily | Malaysia | Sabah | Kota Kinabalu |
| Hospital Tengku Ampuan Afzan | Kori, Ahlam Naila | Malaysia | Pahang | Kuantan |
| Hospital Ampang | Selvaratnam, Veena | Malaysia | Selangor | Ampang |
| Hospital Universitario Dr. Jose Eleuterio González | Barrera Morales, Dinorah Catalina | Mexico | Nuevo León | Monterrey |
| Uniwersyteckie Centrum Kliniczne | Piekarska, Agnieszka | Poland | Pomorskie | Gdansk |
| Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki Nr 2 im. Jana Biziela w Bydgoszczy | Czyz, Jaroslaw | Poland | Kujawsko-pomorskie | Bydgoszcz |
| Instytut Hematologii i Transfuzjologii | Budziszewska, Bozena | Poland | Mazowieckie | Warszawa |
| Targu-Mures Emergency Clinical County Hospital | Macarie, Ioan | Romania | Mures | Targu Mures |
| Prof Dr I Chiricuta Institute of Oncology | Rus, Ioana | Romania | Cluj | Cluj-Napoca |
| Hospital Clinic de Barcelona | Gaya, Anna | Spain | Barcelona | Barcelona |
| Hospital Universitario Basurto | Barrenetxea, Cristina | Spain | Vizcaya | Bilbao |
| Changhua Christian Hospital | Lin, Hsuan-Yu | 中国台湾 | Changhua | Changhua City |
| Tri-Service General Hospital | Chen, Yeu-Chin | 中国台湾 | Taipei | Taipei |
| Kaohsiung Medical University - Chung-Ho Memorial Hospital | Hsiao, Hui-Hua | 中国台湾 | Kaohsiung | Kaohsiung |
| National Taiwan University Hospital | Hou, Hsin-An | 中国台湾 | Tapei | Tapei City |
| Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi Hastanesi | Yenerel, Mustafa Nuri | Turkey | Istanbul | Istanbul |
| Ege Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi | Sahin, Fahri | Turkey | Izmir | Izmir |
| NTT Medical Center Tokyo | Kensuke Usuki | Japan | Tokyo | Tokyo |
| Ogaki Municipal Hospital | Hiroshi Kosugi | Japan | Gifu | Gifu |
| Japanese Red Cross Aichi Medical Center Nagoya Daini Hospital | Toshiki Uchida | Japan | Aichi | Nagoya |
| University of Tsukuba Hospital | Naoshi Obara | Japan | Ibaraki | Tsukuba |
| Panasonic Health Insurance Organization Matsushita Memorial Hospital | Eri Kawata | Japan | Osaka | Osaka |
| China Medical University Hospital - PPDS | Yeh, Su-Peng | 中国台湾 | Taichung | Taichung |
| Semmelweis Egyetem | Nagy, Zsolt | Hungary | Budapest | Budapest |
| Azienda Ospedaliera Citt？ della Salute e della Scienza di Torino | Frairia, Chiara | Italy | Piemonte | Turino |
| Filantropia Municipal Clinical Hospital | Ocroteala, Luminita | Romania | Dolj | Craiova |
| King Chulalongkorn Memorial Hospital | Rojnuckarin, Ponlapat | Thailand | Krung Thep Maha Nakhon-Bangkok | Bangkok |
| Songklanagarind Hospital Prince of Songkla University | Viboonjuntra, Pongtep | Thailand | Songkhla | Hat Yai |
| Srinagarind Hospital | Lanamtieng, Theerin | Thailand | Khon Kaen | Mueang Khon Kaen |
| St James University Hospital | Griffin, Morag | United Kingdom | West Yorkshire | Leeds |
| Chang Gung Hospital | Chang, Hung | 中国台湾 | Taoyuan | Taoyuan City |
| Chiang Mai University | Chatree Chai-Adisaksopha | Thailand | Chiang Mai | Chiang Mai |
| Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi | Vannucchi, Alessandro | Italy | Tuscany | Firenze |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2024-01-25 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 30 ；
国际: 190 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 73 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 73 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：2022-08-01；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：2022-08-25；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
