登记号
CTR20202300
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
晚期恶性实体肿瘤
试验通俗题目
SHR-1701 联合苹果酸法米替尼治疗晚期恶性实体肿瘤患者的 I/II 期临床研究
试验专业题目
SHR-1701联合苹果酸法米替尼治疗晚期恶性实体肿瘤患者的开放性、多中心 I/II 期临床研究
试验方案编号
SHR-1701-II-203
方案最近版本号
2.0
版本日期
2021-06-09
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
朱丹
联系人座机
0518-82342973
联系人手机号
13718220449
联系人Email
dan.zhu.dz1@hengrui.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-东城区广渠门内大街雍贵中心C座10层1009
联系人邮编
100000
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
其它-新版
试验目的
联合用药部分的 I 期研究阶段：
主要研究目的：考察并确定 SHR-1701 和法米替尼联合治疗在晚期恶性实体瘤受试者中的 II 期推荐剂量 。
联合用药部分的 II 期研究阶段和法米替尼单药部分：
主要研究目的 ：以客观缓解率评估 SHR-1701 联合法米替尼或法米替尼单药在选定瘤种受试者中的有效性。
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 联合用药部分的 I 期研究阶段：标准治疗下仍发生疾病进展、不耐受标准治疗或缺乏有效标准治疗，且病理学确诊的晚期恶性实体瘤患者；
- 联合用药部分的 II 期研究阶段与法米替尼单药部分： 病理学确诊的晚期恶性实体瘤患者；
- 年龄：18 岁及以上；男女均可;
- 预期寿命≥ 12 周;
- 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 - 1;
- 有符合 RECIST 1.1 的可测量病灶;
- 受试者应提供新鲜标本（优选）或存档的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织块或未染色的 FFPE 肿瘤组织切片；
- 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至0-1 级（根据 NCI-CTC AE v5.0）或者至入组/排除标准所规定的水平。2级的脱发、疲劳除外。
- 有充足的器官和骨髓功能，定义如下 1）血常规检查（筛查前14天内未使用任何血液成分、细胞生长因子、药物纠正治疗）； 2）生化检查：（筛查前14天内未输注白蛋白） a) 白细胞计数（WBC）≥ 3.0 × 109/L； b) 嗜中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L； c) 血小板计数（PLT）≥ 100 × 109/L； d) 血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL； e) 血清白蛋白≥ 3.0 g/dL； f) 血清肌酐≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥ 50 ml/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）； g) 总胆红素（BIL）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）； h) 谷草转氨酶（AST/SGOT）和谷丙转氨酶（ALT/SGPT）水平≤2.5 倍正常值上限（ULN）， 肝细胞癌/肝转移患者应≤ 5×ULN； i) 国际标准化比值（INR）≤ 1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 倍 ULN； j) 尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，则 24 小时尿蛋白定量显示蛋白质必须≤1g;
- 若患者患有活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染：HBV-脱氧核糖核酸（DNA）必须＜500 IU/mL（若研究中心只有 copy/mL 检测单位，则必须＜2500 copy/ml），且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在 CTCAE 1 级升高以内；
- 育龄期女性受试者必须在开始研究用药前 3 天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后 3 个月内采用一种经医学认可的有效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为育龄期女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和末次研究给药后3 个月内采用有效的方法避孕；
- 经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗、实验室检查及其他试验程序。
排除标准
- 队列 1、队列 4 的受试者不可为壶腹癌或混合癌（肝内胆管细 胞癌合并肝细胞癌）；
- 队列 3、队列 5 的受试者不可存在以下情况： 1）已知肝胆管细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、混合细胞癌及纤维 板层细胞癌； 2）肝性脑病； 3）上腔静脉、下腔静脉、肠系膜上静脉或心脏受累； 4）肿瘤侵犯导致完全闭塞的门静脉主干（门静脉主干是指脾 静脉和肠系膜上静脉的汇合处至肝门静脉分为左右支的分 支处）或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴<30 mm）；
- 联合用药部分受试者：既往接受过其他免疫检查点抑制剂/作用于免疫检查点通路/其它作用于 T 细胞共刺激的药物（如：PD-1/PD-L1 抗体和 CTLA-4 抗体等）； 或者既往接受过 TGF-β受体通路的抑制剂或抗体的治疗；
- 法米替尼单药部分队列 4：既往接受过包括法米替尼在内的小分子 VEGFR 抑制剂治疗；
- 具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）；
- 在首次研究治疗前接受过以下治疗或药物： 1）首次研究药物治疗前 28 天之内进行过大手术（因诊断需要进行的组织活检和经外周静脉穿刺置入中心静脉导管操作[PICC]或输液港植入术是允许的）。 2）联合用药部分受试者：首次研究药物治疗前 14 天之内既往使用过免疫抑制药物或全身激素治疗以达到免疫抑制目的，不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素（即不超过 10 mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇） 3） 联合用药部分受试者：首次研究药物治疗前 28 天内或计划在研究期间接种减毒活疫苗。 4） 首次研究药物治疗前 28 天内接受抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、细胞因子治疗或者生物治疗等）；姑息性骨定向放疗除外；允许 受试者既往接受过抗肿瘤的中药制剂，但必须在首次研究药物治疗前至少14天终止使用。
- 有临床症状的中度、重度腹水即需要治疗性的穿刺、引流者；不受控制或中等量及以上的胸腔积液、心包积液；
- 既往或目前存在中枢神经系统（CNS）转移；
- 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少等）或正在接受溶栓或抗凝治疗，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素；
- 首次研究治疗开始前 6 个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的或重度食管胃底静脉曲张、有局部活动性消化道溃疡病灶、胃肠道 穿孔和/或胃肠道瘘、持续大便潜血阳性不可入组（基线期若大便潜血阳性，需复查，复查后若仍为阳性，需要进行胃十二指肠镜检[EGD]，若 EGD 提示出血风险的食管胃底静脉曲张则不能入组）；
- 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况；
- 首次研究治疗前 1 个月内存在明显的咯血，每次咯血量达半茶勺（2.5 mL）及以上，或需要止血药物治疗者；
- 联合用药部分受试者：存在间质性肺病或有间质性肺病病史；
- 联合用药部分受试者：首次研究治疗前 28 天内出现导致住院的慢性阻塞性肺病急性加重或其他呼吸系统疾病；
- 联合用药部分受试者：活动性肺结核（tuberculosis, TB）或筛选前≤48 周内有活动性肺结核感染病史的受试者，无论是否治疗；
- 联合用药部分受试者：存在任何活动性，已知或可疑的自身免疫病。允许入选处于稳定状态，不需要系统性免疫抑制治疗的受试者，如：I 型糖尿病、只需要接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症和无需行全身治疗的皮肤疾病（例如，白癜风、银屑病和脱发）；
- 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg 或者舒张压≥90 mmHg）；
- 存在有临床意义的心血管/脑血管疾病，如：进入研究前 6 个月内的脑血管意外 （包括但不限于暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、进入研究前 12 个月内的心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级≥2 级）、有临床意义的室上性或室性心律失常以及 QTc 间期异常（男性 QTc>450 ms，女性 QTc>470 ms）；
- 进入研究前 5 年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外；
- 存在重大的急性或慢性感染，包括但 不限于： 1）控制不佳的胆管感染；应通过支架或经皮肝胆引流术控制胆管梗阻； 2）人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）； 3）合并乙肝和丙肝共同感染； 4）活动性结核感染； 5）存在需要全身治疗的活动性细菌或真菌感染。
- 联合用药部分受试者：首次研究治疗前 4 周内全身性使用抗生素≥7 天，或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
- 已知对研究药物或其任何辅料过敏；或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。存在速发型过敏反应病史，或近期（6 个月内）存在无法控制的哮喘病史。
- 联合用药部分受试者：已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；
- 首次研究治疗前 4 周内参与过任何其他药物临床研究，或距离末次研究用药不超过 5 个半衰期；
- 有精神类药物滥用或吸毒史；
- 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的患者。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:SHR-1701注射液
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剂型:注射剂
|
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中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
|
剂型:胶囊剂
|
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中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
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剂型:胶囊剂
|
|
中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
|
剂型:胶囊剂
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|
中文通用名:SHR-1701注射液
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
|
剂型:胶囊剂
|
|
中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
|
剂型:胶囊剂
|
|
中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊
|
剂型:胶囊剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 指标：SHR-1701 联合法米替尼的临床显著性毒性（联合用药部分的 I 期研究阶段） | 第一周期21天作为耐受性观察期 | 安全性指标 |
| 指标：根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST 1.1）评估的客观缓解率（联合用药部分的 II 期研究阶段和法米替尼单药部分） | 研究治疗期间前24周每6周（±7 天），之后每9周（±7 天）进行 1 次疗效评估。 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 指标：临床显著毒性事件发生率，不良事件及严重不良事件的发生率和严重程度以及生命体征、心电图和实验室检查异常（联合用药部分的 I 期研究阶段：） | 签署之情同意书至研究结束后90天 | 安全性指标 |
| 指标：客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、6 个月生存率和 1 年 生存率。（联合用药部分的 I 期研究阶段） | 研究治疗期间前24周每6周（±7 天），之后每9周（±7 天）进行 1 次疗效评估。 | 有效性指标 |
| 指标： SHR-1701的 Ctrough和 Cmax、法米替尼的Ctrough、C6h 等（联合用药部分的 I ：期研究阶段） | C1D1、C2D1、C4D1及、从第 7 周期开始以及之后每 6 个周期的第 1 天 | 有效性指标 |
| 指标：疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、6 个月生存率和 1 年生存率（联合用药部分的 II 期研究阶段和法米替尼单药部分） | 研究治疗期间前24周每6周（±7 天），之后每9周（±7 天）进行 1 次疗效评估。 | 有效性指标 |
| 指标：不良事件及严重不良事件的发生率和严重程度以及生命体征、心电图和实验室检查异常（联合用药部分的 II 期研究阶段和法米替尼单药部分） | 签署之情同意书至研究结束后90天 | 安全性指标 |
| 指 标：SHR-1701 Ctrough和 Cmax；法米替尼 Ctrough、C6h、Cmax,ss和 AUC0-24h,ss等；法米替尼主要代谢物SHR116637的PK参数：Cmax,ss和AUC0-24h,ss等。（联合用药部分的 II 期研究阶段和法米替尼单药部分） | C1D1、C2D1、C4D1及、从第 7 周期开始以及之后每 6 个周期的第 1 天 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 刘天舒 | 医学博士 | 主任医师 | 021-62049110 | Liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn | 上海市-上海市-徐汇区枫林路180号 | 200032 | 复旦大学附属中山医院 |
| 秦叔逵 | 硕士 | 主任医师 | 025-84453932 | qinsk@csco.org.cn | 江苏省-南京市-杨公井34标34号 | 210002 | 中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院 | 刘天舒 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区 | 秦叔逵 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 软伦秀 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 邵国良 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 白雪莉 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 浙江省人民医院 | 张大宏 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 安徽省立医院 | 刘连新 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 安徽医科大学第二附属医院 | 陈振东 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 北京大学肿瘤医院 | 朱旭 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京大学第三医院 | 马璐琳 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中国医学科学院肿瘤医院 | 邢念增 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 天津医科大学肿瘤医院 | 陆伟 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 天津医科大学第二医院 | 王海涛 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 济南市中心医院 | 刘美丽 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 青岛市中心医院 | 马学真 | 中国 | 山东省 | 青岛市 |
| 河南省肿瘤医院 | 王居峰 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 郑州大学第一附属医院 | 秦艳茹 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 山西省肿瘤医院 | 杨牡丹 | 中国 | 山西省 | 太原市 |
| 贵州医科大学附属医院 | 喻超 | 中国 | 贵州省 | 贵阳市 |
| 重庆医科大学附属第一医院 | 黄平 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 重庆大学附属肿瘤医院 | 李元 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 古善智 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 韩惟青 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 南方医科大学南方医院 | 郭亚兵 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中山大学附属肿瘤医院 | 周芳坚 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 赣南医学院第一附属医院 | 叶建明 | 中国 | 江西省 | 赣州市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 张晓琛 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院伦理委员会 | 同意 | 2020-11-04 |
| 复旦大学附属中山医院伦理委员会 | 同意 | 2021-08-09 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募中
目标入组人数
国内: 222 ；
已入组例数
国内: 27 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-03-17；
第一例受试者入组日期
国内：2021-04-01；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
