登记号
CTR20232228
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
MET 外显子 14 突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌
试验通俗题目
伯瑞替尼在 MET 外显子 14 突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者中的 IIIb 期临床研究
试验专业题目
评价伯瑞替尼在 MET外显子 14突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性的开放性、多中心、单臂的Ⅲb 期确证性临床研究
试验方案编号
PLB1001-IIIb-NSCLC-01
方案最近版本号
v1.0
版本日期
2023-03-29
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
薛为哲
联系人座机
010-84148931
联系人手机号
联系人Email
xueweizhe@pearlbio.cn
联系人邮政地址
北京市-北京市-北京市朝阳区利泽中二路望京科技园F座402号
联系人邮编
100102
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
在未接受过MET抑制剂治疗， MET外显子14突变的局部晚期/转移性NSCLC患者中，通过独立评审委员会（IRC）评估的确认的客观缓解率（ORR）评价伯瑞替尼的疗效
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 自愿签署参加研究的书面知情同意书，愿意并能够遵守研究相关访视及流程；
- 年龄在18周岁及以上的男性或女性；
- 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（包括肺肉瘤样癌，按照AJCC第8版肺癌分期，IIIB期-IV期）（可接受外院病理报告）；
- 经CLIA或CAP认证的实验室或申办者指定的中心实验室进行肿瘤组织或血液样本的NGS检测，并确认存在MET 外显子14突变。且患者均需提供足够的肿瘤组织（存档或新鲜样本）和血液样本用于中心实验室回顾性检测分析（参见实验室手册），以支持伯瑞替尼上市所需的伴随诊断试剂的开发。注：既往接受过系统性抗肿瘤治疗的患者，优先选择最近一次抗肿瘤治疗出现疾病进展后获得的肿瘤组织用于生物标志物检测；
- 组织样本检测证实EGFR野生型、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性；
- 至少有一处可测量病灶（按RECIST 1.1标准）。对于一个先前接受过放疗的病灶，只有当放疗以后出现明确的疾病进展，才可以被计为靶病灶；
- ECOG 体力状态分数0-1分；
- 预期生存期≥3个月；
- 实验室检查指标符合以下要求： ？ 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：≤3 × ULN（无肝脏转移） ？ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：≤3 × ULN（无肝脏转移） ？ 总胆红素（TBIL）：≤1.5 × ULN（无肝脏转移） ？ AST：≤5.0 × ULN（有肝脏转移） ？ ALT：≤5.0 × ULN（有肝脏转移） ？ 总胆红素：≤3.0 × ULN（有肝脏转移） ？ 血小板计数：≥75 × 109/L（治疗开始前10天内未输血或未输单采血小板或未使用生长因子的情况下） ？ 中性粒细胞绝对计数：≥ 1.5 × 109/L（治疗开始前10天内未使用生长因子的情况下） ？ 血红蛋白>90g/L（治疗开始前10天内未输血或使用生长因子的情况下） ？ 凝血指标：INR≤2.0 ？ 肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min，肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L） ？ 尿素/尿素氮：≤1.5 × ULN ？ 无症状性血清淀粉酶 ≤2 级（NCI-CTCAE 5.0）。对于首次给药前具有2级血清淀粉酶异常的患者，必须确认无体征和/或症状提示为胰腺炎或胰腺损伤（例如，P-淀粉酶升高，胰腺影像结果异常等） ？ 血清脂肪酶：≤1.5 × ULN
- 研究者判断依从性好，能按方案完成预定访视、治疗和实验室检查；
- 具有生育能力的男性和女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施（详见附录2）。有生育能力妇女在首次研究药物给药前7天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准
- 不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子检测；
- 曾经接受过MET抑制剂或肝细胞生长因子（HGF）靶向性治疗；
- 发生有症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统（CNS）转移，或者需要增加类固醇剂量来控制的CNS疾病； 注意：症状已经得到控制的的CNS转移患者可以参加本次试验。有症状或不稳定的CNS转移患者在进入研究之前，必须已经完成放疗，或者CNS肿瘤转移手术治疗后至少2周以上。患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在签署知情同意书前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定；
- 临床控制不佳的胸腔、腹腔或心包积液患者，经研究者判断不适合入组；
- 不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形（如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭[NYHA >II级]、未能稳定控制的高血压[定义为不论是否使用降压药，舒张压> 100 mmHg和/或收缩压> 160 mmHg。允许筛选之前开始使用或调整降压药]）；
- 具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前6个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其他任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），研究者判断具有出血倾向；
- 在静息状态下，根据Fridericia公式（详见附录5进行计算，筛选期三次心电图平均校正的QT间期（QTcF）>470 ms；存在导致QTc间期延长的危险因素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长QT间期综合征、家族史存在一级亲属中有40岁以下不明原因的猝死、或合并使用任何已知可以延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物；
- 任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、二或三度心脏传导阻滞、药物未能控制的室性心律失常、室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常；
- 活动性胃肠道疾病（如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征）或其他情况（如无法吞咽试验药物、或既往接受过重大消化道手术）显著影响口服研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；
- 存在活动性感染，包括但不限于： 1）乙肝（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且乙型肝炎病毒[HBV] DNA≥500 IU/ml）、丙肝（抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体和HCV-RNA均为阳性）或人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV抗体阳性）感染者，梅毒阳性感染者； 2）活动性结核； 3）首次研究药物给药前2周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染（如肺炎）；
- 已知对伯瑞替尼的活性或非活性赋形剂过敏史，对化学结构类似于伯瑞替尼的药物过敏；
- 正在接受华法林或任何其它香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者，预防中央导管相关血栓形成的低剂量华法林（< 2 mg）除外；
- 存在既往抗肿瘤治疗毒性未恢复到≤1级（NCI-CTCAE 5.0）或基线，脱发、皮肤色素沉着及2级外周神经毒性除外；
- 可能增加毒性风险的任何合并的医学状况；
- 在开始伯瑞替尼首次给药前2周或≤5个药物半衰期（以较长者为准，最长不超过4周）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗。如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少2周停止该治疗。如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少5个药物半衰期（最长不超过4周）停止该治疗。如果既往治疗为中药抗肿瘤治疗则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少1周停止该治疗；
- 开始伯瑞替尼治疗之前≤4周行肺野的胸部放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复至≤1级。对于所有其他部位（包括胸椎或肋骨放疗），开始伯瑞替尼治疗之前≤2周接受过放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复。为减轻疼痛对骨转移病灶进行的姑息性放疗不需要洗脱期；
- 开始伯瑞替尼治疗之前4周之内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内），脑转移切除手术可放宽至2周内或者患者未从这些手术的副作用中恢复，或者显著创伤，或者患者预期在研究期间具有重大手术需求。胸腔镜活检手术和纵隔镜检查不视为重大手术，患者可在手术之后≥1周入组；
- 除了NSCLC之外，近3年内还被诊断有另外一种和/或需要治疗的恶性肿瘤。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌除外；
- 患者接受了CYP3A4强效诱导剂和/或强效抑制剂药物治疗，且在开始伯瑞替尼治疗之前至少1周内以及在研究期间不能停止使用；
- 妊娠或在哺乳期内；
- 目前参加另一项干预性临床试验或在试验药物第一次给药前2周内接受了研究性药物；
- 研究者认为不适合参与研究的其它情形，如存在重度或未控制的全身性疾病的证据，包括但不限于活动性原发性免疫缺陷疾病、同种异体器官移植，使患者不适合参与本试验，或会妨碍研究方案的依从性。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:伯瑞替尼肠溶胶囊
|
剂型:胶囊
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 确认的ORR，IRC根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本1.1（v1.1）进行评估 | 受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7天一次疗效评估。 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 确认的ORR，由研究者根据RECIST v1.1进行评估 | 受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7天一次疗效评估。 | 有效性指标 |
| IRC及研究者评估的DCR、DoR、TTR、PFS | 受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7天一次疗效评估。 | 有效性指标 |
| OS | 受试者知情后的任何时间 | 有效性指标 |
| IRC及研究者根据RECIST v1.1评估的颅内ORR、颅内DCR、颅内DoR和颅内PFS | 受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7天一次疗效评估。 | 有效性指标 |
| 根据（NCI-CTCAE）v5.0标准，评估不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查异常值、体格检查和生命体征异常的发生率、类型、严重程度、持续时间、转归、与研究药物的相关性等 | 从研究治疗开始收集末次服药后 28 天或新的抗肿瘤治疗前，以先发生的为准。 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 吴一龙 | 医学博士 | 教授 | 020-83827812 | syylwu@live.cn | 广东省-广州市-越秀区惠福西路123号 | 510180 | 广东省人民医院 |
| 周建英 | 医学硕士 | 教授 | 0571-87236873 | drzjy@163.com | 浙江省-杭州市-上城区庆春路79号 | 310003 | 浙江大学医学院附属第一医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 广东省人民医院 | 吴一龙 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 周建英 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 安徽省立医院 | 潘跃银 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 北京肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 佛山市第一人民医院 | 冯卫能 | 中国 | 广东省 | 佛山市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 胡洁 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 广西医科大学第一附属医院 | 卜庆 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 广州医科大学附属肿瘤医院 | 郑燕芳 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 于雁 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 河北医科大学第四医院 | 史健 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 河南省人民医院 | 仓顺东 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 董晓荣 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 江苏省肿瘤医院 | 史美祺 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 南昌大学第一附属医院 | 孙龙华 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 南方医科大学南方医院 | 刘来昱 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 宁波市医疗中心李惠利医院 | 吴宏成 | 中国 | 浙江省 | 宁波市 |
| 青岛大学附属医院 | 王静 | 中国 | 山东省 | 青岛市 |
| 上海市胸科医院 | 张伟 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 四川省肿瘤医院 | 姚文秀 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 苏州大学附属第一医院 | 赵军 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 天津医科大学肿瘤医院 | 黄鼎智 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 西安交通大学第一附属医院 | 姚煜 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 陈恩国 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 中国医科大学附属第一医院 | 金波 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 中南大学湘雅医院 | 曾珊 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 中山大学附属第一医院 | 郭禹标 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 福建医科大学附属协和医院 | 陈椿 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 安徽省肿瘤医院 | 张志红 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 周建娅 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 广东省人民医院 | 杨衿记 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 | 金时 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 山东大学齐鲁医院 | 刘联 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 广东省中医院 | 张海波 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2023-06-29 |
| 广东省人民医院伦理审查委员会 | 同意 | 2023-07-13 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 131 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
