CTR20200327|TNO155 - 驭时临床试验信息

基本信息

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登记号

CTR20200327

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

诺华肿瘤医学热线

联系人座机

400-8180600,800-9900016

联系人手机号

联系人Email

china.obumi@novartis.com

联系人邮政地址

北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼5层

联系人邮编

100004

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

I期

试验目的

本研究的目的是评估TNO155与LEE011联合治疗以及TNO155与PDR001联合治疗的安全性、耐受性和初步有效性，并确定每种联合用药方案的最大耐受剂量和/或推荐剂量以及给药方案。

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国际多中心试验

设计类型

平行分组

年龄

18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

患者在参与研究前必须签署书面知情同意书
签署ICF时年龄≥18岁。仅限日本：必须获得患者本人及其法定代表人（如果患者未满20岁）的书面同意。
剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT NSCLC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展后的患者。 ii 患有晚期HNSCC或食管SCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。 iii 患有晚期CRC，接受标准疗法（SOC）治疗出现进展或出现不耐受的情况的患者。
剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者对于TNO155与LEE011联合治疗：患有晚期恶性实体瘤（CRC除外），接受所有SOC治疗后出现进展或不耐受情况的患者（根据当地指导原则）。CRC的排除标准仅适用于方案修订4。
剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%,接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 ii 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 iii 患有晚期HNSCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。该组必须有大约10名患者未接受过肿瘤免疫治疗。
剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： b. 对于TNO155与LEE011联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC,接受含铂化疗以及抗PD-1或抗PD-L1治疗（此类疗法可供使用并视为SOC）出现进展或不耐受的情况的患者。 ii 接受SOC出现进展或出现不耐受的情况的晚期HNSCC患者（根据当地指导原则）。
患者必须存在适于进行活检的疾病部位，并必须为可以接受肿瘤活检的候选者（根据治疗机构的指导原则）。
对于患有NSCLC且可获得当地批准的基因组异常相应SOC靶向疗法的患者（例如，ROS重排、BRAF V600突变、EGFR突变、ALK重排）必须在SOC靶向治疗（一种或多种）时或治疗后出现进展或对治疗不耐受。

排除标准

在任何时间接受过SHP2抑制剂治疗。
筛选期存在具有临床意义的心脏疾病或风险因素
使用任何已知可延长QT间期的药物，除非在研究期间可永久停药。
既往或目前存在视网膜静脉阻塞（RVO）或目前存在RVO风险因素证据。
炎症性肠病（例如：溃疡性结肠炎、克罗恩病）或胃肠道（GI）功能损伤或可显著改变研究药物吸收作用的GI疾病（例如：溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）
筛选时骨髓功能不足：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L。b. 血红蛋白<9.0 g/dL。c.血小板<75×109/L（对于TNO155与PDR001联合治疗）；血小板<100×l09/L（对于TNO155与LEE011联合治疗）。
筛选时肝功能或肾功能不足：a.血清总胆红素>正常值上限（ULN），或者当基线时存在肝转移，则血清总胆红素>1.5×ULN（仅对于TNO155与PDR001联合治疗）。两种联合治疗的例外情况为：对于吉尔伯特综合征患者，如果总胆红素>3.0×ULN或直接胆红素>1.5×ULN，则排除受试者b.天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3×ULN（对于TNO155与PDR001联合治疗），或者AST或ALT>2.5×ULN（对于TNO155与LEE011联合治疗），或者AST或ALT>5×ULN（对于两种联合治疗存在肝转移的情况）。c. 肌酐清除率<60 mL/min（使用Cockcroft-Gault方程计算）。
原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或不受控制的CNS转移。
妊娠期或哺乳（授乳）期女性受试者
对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准
对其他mAbs存在重度超敏反应病史
目前存在已知或疑似自身免疫性疾病
既往存在或目前存在间质性肺病或≥2级肺炎
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，除非患者接受了抗病毒治疗且无法检测病毒载量
活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
接受全身慢性类固醇治疗。
由于抗PD-1相关毒性而停止既往抗PD-1治疗的患者
对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准
收缩压（SBP）<90mmHg
国际标准化比值（INR）>1.5（除非患者正在接受抗凝血剂且研究药物首次给药前7天内INR介于该抗凝血剂预期用途的治疗范围内).
存在HIV感染史（该检测并非强制性).
目前正在接受以下任何物质且在第1周期第1天前7天内无法停药：伴随使用为CYP3A4/5强效诱导剂或抑制剂的药物或草药补充剂; 治疗时间窗较窄且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。
既往接受过CDK4/6抑制剂治疗.
患者目前正在接受或在研究药物治疗开始前≤2周内已接受全身用皮质类固醇，或尚未完全从这一治疗副作用中恢复的患者.注：一种例外是使用短期（<5天）的全身用皮质类固醇。也允许皮质类固醇的如下使用：任何时长的外用（例如：用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如：用于阻塞性气道疾病）、滴眼剂或局部注射剂（例如：关节内）。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:TNO155	用法用量:胶囊剂；规格：5mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克，给药2周/停药1周;
中文通用名:TNO155	用法用量:胶囊剂；规格：10mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克，给药2周/停药1周;
中文通用名:TNO155	用法用量:胶囊剂；规格：50mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克，给药2周/停药1周;
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：50mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：50mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:LEE011	用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克，每天一次，连续用药；
中文通用名:PDR001	用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
中文通用名:PDR001	用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
中文通用名:PDR001	用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
中文通用名:TNO155	剂型:胶囊
中文通用名:PDR001	剂型:注射液

对照药

名称	用法
中文通用名:无	用法用量:无

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
剂量递增部分期间联合治疗第一周期内剂量限制性毒性（DLT）的发生率	1年	安全性指标
按照治疗组显示的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和根据CTCAE 5.0的严重程度	3年	安全性指标
按照治疗组显示的给药中断、剂量降低和剂量强度	3年	安全性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
TNO155, PDR001, LEE011的峰浓度	3年	安全性指标
TNO155, PDR001, LEE011的达峰时间	3年	安全性指标
TNO155, PDR001, LEE011的从0时到最后一个可测量血药浓度的曲线下面积	3年	安全性指标
TNO155, PDR001, LEE011的从0时到给药间隔的曲线下面积	3年	安全性指标
按照治疗组和RECIST 1.1显示的总缓解率	3年	有效性指标
按照治疗组和RECIST 1.1显示的疾病控制率	3年	有效性指标
按照治疗组和RECIST 1.1显示的无进展生存期	3年	有效性指标
按照治疗组和RECIST 1.1显示的缓解持续时间	3年	有效性指标
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的总缓解率	3年	有效性指标
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的疾病控制率	3年	有效性指标
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的无进展生存期	3年	有效性指标
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的缓解持续时间	3年	有效性指标
按照治疗组的总生存期	3年	有效性指标

数据安全监察委员会（DMC）

无

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
王永生	医学博士	主任医师	028-85423655	wysdoc756@163.com	四川省-成都市-四川省成都市武侯区公行道5号华西医院第五住院大楼1楼GCP机构主任办公室	610041	四川大学华西医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春/张剑	中国	上海市	上海市
Westmead Hospital	Mark Ka Wong	澳大利亚	NSW	Westmead
Cliniques Univ St Luc	Jean-Pascal Machiels	比利时	Bruxelles	Bruxelles
Universitaetsklinikum Koeln	Thomas Zander	德国	Koeln	Koeln
Prince of Wales Hospital, Clinical Oncology	Brigette Ma	中国香港	Hong Kong	Hong Kong
National Cancer Center Hospital	Noboru Yamamoto	日本	Tokyo	Chuo-ku
National University Cancer Institute	Ross Soo	新加坡	Singapore	Singapore
Hospital Vall D Hebron	Irene Brana Garcia	西班牙	Catalunya	Barcelona
National Taiwan University Hospital (NTUH)	Chia-Chi Lin	中国台湾	Taiwan	Taipei
Massachusetts General Hospital	Jessica Lin	美国	MA	Boston

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2019-12-05
四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2020-01-17
四川大学华西医院临床试验伦理委员会	修改后同意	2020-06-19
四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2020-07-24
四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2022-09-28

试验状态信息

试验状态

进行中-招募完成

目标入组人数

国内: 20 ；国际: 126 ；

已入组例数

国内: 5 ；国际: 122 ；

实际入组总例数

国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2020-05-09；国际：2019-07-30；

第一例受试者入组日期

国内：2020-05-27；国际：2019-08-05；

试验终止日期

国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；

临床试验结果摘要

版本号	版本日期

TNO155｜进行中-招募完成