CTR20212134|AZD9833 - 驭时临床试验信息

基本信息

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登记号

CTR20212134

申请人信息

申请人名称

联系人姓名

顾瑛姿

联系人座机

021-61308402

联系人手机号

联系人Email

yingzi.gu@astrazeneca.com

联系人邮政地址

上海市-上海市-静安区盈凯文化广场西藏北路88号

联系人邮编

200085

临床试验信息

试验分类

安全性和有效性

试验分期

I期

试验目的

主要目的为：研究AZD9833在ER阳性、HER2阴性，转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性，以确定用于进一步临床评价AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的剂量

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国内试验

设计类型

平行分组

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

女

健康受试者

无

入选标准

年龄至少18岁。
实施任何强制要求的研究特定步骤、采样和分析前，提供已签字并注明日期的书面知情同意书。
绝经状态如下所述： a) 绝经前女性必须在研究干预治疗开始前至少4周开始接受LHRH激动剂治疗，并且必须愿意在研究期间继续接受LHRH激动剂治疗。 b) 绝经后状态，是指符合以下至少一项标准： (i) 行双侧卵巢切除术； (ii) 年龄≥60岁； (iii) 年龄≥50岁，停止规律月经≥12个月，子宫完整，在诊断为乳腺癌前未口服避孕药或接受激素替代治疗。 (iv) 年龄<60岁，停止规律月经≥12个月，卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围内（使用当地实验室机构的范围）。 c) 不符合绝经后定义的患者视为绝经前患者。
经组织学或细胞学证实的乳腺腺癌。
根据当地实验室参数记录原发性或转移性肿瘤组织的阳性ER状态，并且这些实验室参数符合公认的诊断指南，例如美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）乳腺癌雌激素和孕激素受体免疫组化检测指南（Allison et al 2020）。 HER2-定义为通过原位杂交（ISH；荧光ISH/显色ISH/银增强ISH）确定免疫组织化学评分为0或1+或阴性；如果免疫组织化学评分为2+，则根据ASCO/CAP临床实践指南要求ISH阴性（Wolff et al 2018）。如可用，ER和HER2状态评估应基于最近获得的肿瘤活检样本。
美国东部肿瘤协作组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0至1，在过去2周内未恶化，预期寿命至少为12周。
在开始研究干预治疗前的末次全身治疗期间或之后疾病转移，存在影像学或客观疾病进展证据。
根据RECIST第1.1版，基线时至少有一个病灶（可测量和/或不可测量）可准确评估，并且能够通过计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或普通X线平片或临床检查进行重复评估。如果骨中仅存在成骨性病灶，则视为不可评估。
在转移性疾病治疗中，患者接受至少一线内分泌治疗后复发或疾病进展，不限制既往内分泌治疗线数。
有生育能力的女性必须同意在A部分和B部分队列1和2中从筛选至停止研究干预治疗后4周，以及在B部分队列3中停止研究干预治疗后8周，使用一种高效避孕措施（如第5.3.1节定义），必须排除哺乳期女性，并且在开始给药前妊娠试验结果必须为阴性。
A部分附加入选标准 11 根据研究者的判断，患者可接受SERD单药治疗。 12 在A部分中，允许既往接受过CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂治疗。 B部分附加入选标准队列1： 13 根据研究者的判断，患者可接受SERD单药治疗，允许既往接受过CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂治疗。队列2： 14 根据研究者的判断，患者可接受SERD治疗和CDK4/6抑制剂治疗，但不允许既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。队列3： 15 根据研究者的判断，患者可接受SERD治疗和mTOR抑制剂治疗，但不允许既往接受过mTOR抑制剂治疗。

排除标准

1 接受过以下任何一种干预治疗： a)在研究干预药物首次给药前14天内，在既往治疗方案或临床研究中接受过任何细胞毒化疗、研究药物或其他抗癌药物治疗晚期乳腺癌。经申办方同意，半衰期较长的药物（如，生物制品）可能需要更长的清洗期。
1 接受过以下任何一种干预治疗： b)已知为细胞色素P450（CYP）3A4/5强效抑制剂/诱导剂的药物或草药补充剂， CYP2B6敏感底物（常用处方药列于附录B中），CYP2C9和/或CYP2C19的底物且治疗指数较窄的药物，即华法林（和其他香豆素衍生的维生素K拮抗剂抗凝剂）和苯妥英，或在首次接受研究干预药物给药前的清洗期内不能停止使用如附录B中所述的药物。
1 接受过以下任何一种干预治疗： c) 已知可延长QT间期和已知具有尖端扭转型室速风险的药物，如附录B 1所示。
1 接受过以下任何一种干预治疗： d)在研究干预药物首次给药前1周内为缓解症状接受过固定野放疗，但在研究干预药物首次给药前4周内接受过>30%骨髓放疗或宽野放疗的患者除外。
1 接受过以下任何一种干预治疗： e)在研究干预药物首次给药前4周内接受过重大外科手术，或经研究者判断出现过重大创伤性损伤，或在研究期间预期需要接受大手术和/或需要全身麻醉的任何手术（可能需要在麻醉情况下给予阿托品）。
在开始研究干预治疗时，存在既往治疗导致的级别高于不良事件通用术语标准（CTCAE）1级的任何未消退的毒性，但脱发除外。
根据研究者的判断，存在危及生命的转移性内脏疾病、未控制的CNS转移性疾病或危及生命的广泛肝脏受累。如果患有脊髓压迫和/或脑转移，在开始研究干预治疗前已明确接受治疗（如手术或放疗）且停用类固醇后稳定至少4周，则可入选。
存在任何重度或未控制的全身性疾病的证据，包括未控制的高血压和活动性出血体质，或例如，需要静脉注射抗生素治疗的感染（研究者认为其使患者不适合参加研究或将影响研究方案的依从性），或活动性感染*，包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒和确认的COVID-19感染。 *活动性病毒感染是指需要抗病毒治疗。无需进行慢性疾病筛查。
符合以下任何一项心脏标准： a)通过三次ECG获得的平均静息QTcF>470 msec。 b)心律、传导、静息ECG形态存在具有临床意义的异常（例如，完全性左束支传导阻滞、二/三度心传导阻滞）或出现具有临床意义的窦性停搏。已得到控制的房颤患者可以入选。 c)任何增加QTc延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、直系亲属中有长QT综合征或40岁前不明原因猝死的家族史。肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病。 d)左心室射血分数（LVEF）<50%，和/或在既往6个月内经历以下任何手术或疾病：冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心脏衰竭纽约心脏病学会≥2级、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 e)未控制的高血压。高血压患者符合条件，但血压在基线时必须得到充分控制。关于血压要求，可以对患者进行重新筛查。
入选前5年内患有其他恶性肿瘤，充分治疗的宫颈原位癌、子宫、基底或鳞状细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌除外。
下列任何实验室检测值证实骨髓储备不足或器官功能低下： a) 中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L。 b) 血小板计数<100×109/L。 c) 血红蛋白<90 g/L。 d) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2.5×正常值上限（ULN）。 e) 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5×ULN。 f) 总胆红素（TBL）>1.5×ULN，或在存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的情况下，>3×ULN。 g) 肾小球滤过率（GFR）<50 mL/分钟。
参与本研究设计和实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员或研究中心工作人员）
患有难治性恶心和呕吐、未控制的慢性胃肠道疾病、不能吞咽制剂或既往接受重大肠切除术导致AZD9833（以及哌柏西利和依维莫司（如适用）[研究B部分的可选扩展队列，即队列2和队列3]）无法充分吸收。
对AZD9833或类似化学结构或同类别药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。
研究者判断认为不太可能遵循研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。
本研究排除男性患者。
B部分附加排除标准队列2： 13 具有ILD既往病史。 14 目前患有有症状的放射性肺炎。 15 对哌柏西利或化学结构或类别与哌柏西利相似药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。队列3： 16 具有ILD既往病史。 17 目前患有有症状的放射性肺炎。 18 依维莫司治疗期间应避免接种活疫苗。 19 合并使用CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-gp）中效抑制剂（实例参见附录B 2和B 3）。

试验分组

试验药

名称	用法
中文通用名:AZD9833	剂型:片剂

对照药

名称	用法
中文通用名:依维莫司片	剂型:片剂
中文通用名:哌柏西利胶囊	剂型:片剂

终点指标

主要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
研究AZD9833在ER阳性、HER2阴性，转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性，以确定用于进一步临床评价AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的剂量。	DLT（仅适用于A部分）。 AE/SAE。生命体征。临床生化/血液学参数。连续三次ECG检查。超声心动图。	有效性指标+安全性指标
确定AZD9833单药治疗的单次给药和多次给药PK特征。	血浆AZD9833浓度和衍生的PK参数。	有效性指标
确定与哌柏西利或依维莫司联合给药时的AZD9833的单次给药和/或多次给药PK特征。	血浆AZD9833浓度和衍生的PK参数（仅适用于B部分队列2和队列3）。	有效性指标

次要终点指标

指标	评价时间	终点指标选择
评估AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的抗肿瘤作用和有效性（仅适用于B部分）。	研究者根据RECIST 1.1版评估： - ORR。 - DoR。 -CBR24weeks。 -肿瘤大小变化百分比。 -PFS。	有效性指标

数据安全监察委员会（DMC）

无

为受试者购买试验伤害保险

有

研究者信息

姓名	学位	职称	电话	Email	邮政地址	邮编	单位名称
吴炅	医学博士	主任医师	021-64175590	wujiong1122@vip.sina.com	上海市-上海市-徐汇区东安路270号	200032	复旦大学附属肿瘤医院
张剑	医学博士	主任医师	021-64175590	syner2000@163.com	上海市-上海市-徐汇区东安路270号	200032	复旦大学附属肿瘤医院

各参加机构信息

机构名称	（主要）研究者	国家	地区	城市
复旦大学附属肿瘤医院	吴炅	中国	上海市	上海市
复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海市	上海市
复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海市	上海市
北京肿瘤医院	李恵平	中国	北京市	北京市
四川大学华西医院	李梅	中国	四川省	成都市
华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市

伦理委员会信息

名称	审查结论	审查日期
复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-05-31
复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-01-25

试验状态信息

试验状态

已完成

目标入组人数

国内: 42 ；

已入组例数

国内: 33 ；

实际入组总例数

国内: 33 ；

第一例受试者签署知情同意书日期

国内：2021-11-12；

第一例受试者入组日期

国内：2021-11-30；

试验终止日期

国内：2023-09-05；

临床试验结果摘要

版本号	版本日期

AZD9833 ｜已完成