登记号
CTR20210634
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
晚期肝细胞癌
试验通俗题目
JS001或安慰剂联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌
试验专业题目
特瑞普利单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期肝细胞癌前瞻性随机对照双盲多中心III期临床研究
试验方案编号
JS001-027-Ⅲ-HCC
方案最近版本号
2.0
版本日期
2022-11-08
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
王念念
联系人座机
021-61058800
联系人手机号
13161547878
联系人Email
niannian_wang@junshipharma.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-建国门外大街丙12号宝钢大厦18层1810室
联系人邮编
100000
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
旨在评价特瑞普利单抗联合仑伐替尼（试验组）对比安慰剂联合仑伐替尼（对照组）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）受试者的有效性和安全性，以及免疫原性、药代动力学生物标志物与联合治疗方案疗效间的相关性
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 年龄 18 周岁-75 周岁（含），男、女不限。
- 经组织学/细胞学确诊的 HCC，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）HCC 的临床诊断标准。
- 按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期），确定为 B 期（中期）或 C 期（晚期）的HCC，不适合手术和/或局部治疗，或者接受手术和/或局部治疗后出现疾病进展。
- 既往未接受过任何针对 HCC 的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管生成药物或其他分子靶向治疗、含 CTLA-4、PD-1/PD-L1 单抗的免疫治疗）。
- 根据RECIST v 1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶。
- Child-Pugh肝功能分级为A级或者≤7的B级，且无肝性脑病史。
- ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分（PS)为 0～1分。
- 预期生存期≥12周。 主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO）和人体白蛋白制剂 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 75×109/L； 血红蛋白≥ 90 g/L； 血清白蛋白≥ 29 g/L； 血清总胆红素≤2×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN； 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒； 尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）
- 主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO）和人体白蛋白制剂 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 75×109/L；血红蛋白≥ 90 g/L；血清白蛋白≥ 29 g/L；血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN； 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒； 尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）。
- 如果HBsAg(+)和/或HBcAb(+)，要求HBV DNA 必须< 1000 IU/mL（若当地中心最低可测值下限高于1000IU/mL，在与申办方进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组），且在研究期间,全程继续接受原有的抗HBV治疗，或开始全程使用恩替卡韦或替诺福韦。
- 育龄期妇女受试者,必须在随机前7 天内进行血清妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后60 天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性受试者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后60 天内采用可靠有效的方法避孕。
- 受试者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好。
排除标准
- 已知为胆管细胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌。
- 5年内曾罹患除HCC之外的恶性肿瘤；但是研究治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等。
- 在随机前4周内，曾接受肝脏的手术和/或针对HCC的局部治疗或试验用药物治疗；在随机前2周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗；在随机前2周内接受过具有抗肝癌作用的中药制剂。既往治疗引起的毒性反应（脱发除外）未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）。
- 既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗。
- 筛选时存在未控制的心包积液、未控制的胸腔积液或临床上明显的中度腹腔积液。
- 在随机前6 个月内有消化道出血病史，或具有明确的胃肠道出血倾向（包括有出血危险的重度食管-胃底静脉曲张、有局部活动性消化道溃疡病灶以及持续大便潜血阳性）。
- 目前患有≥3 级（NCI-CTCAE v5.0）胃肠道或非胃肠道瘘管。
- 根据CT/MRI检查，门静脉主干（Vp4）处有癌栓侵犯（超过管腔的1/2）、下腔静脉癌栓或心脏受累。
- 有严重的心、脑血管疾病史： 随机前12月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外或控制不良的心律失常。 心脏彩超检查LVEF（左室射血分数）<50%。 校正的QT间期（QTc）>480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常， 可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）。 药物难以控制的高血压（收缩压（BP）≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）。 既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。
- 具有其他明显的出血倾向或重大凝血障碍证据： 在随机前2周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血； 在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件； 在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）； 需要接受抗血小板治疗。
- 在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检。
- 已有中枢神经系统转移；如果怀疑时，需要进行颅脑和/或脊髓MRI扫描加以排除。
- 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折。
- 在随机前 30 天内接种过活疫苗。
- 存在免疫缺陷或在随机前7 天内，正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松或其他等疗效的糖皮质激素），或其他免疫抑制剂治疗。
- 在过去 2 年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）；但是替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）将不被视作全身治疗，允许使用。
- 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起。
- 活动性结核患者，或入组前 1 年内接受过抗结核治疗者。
- 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎。
- 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。
- 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植。
- 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况。
- 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史。
- 研究者认为的其他不适合入组者
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:特瑞普利单抗注射液(JS001)
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
|
剂型:胶囊
|
|
中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
|
剂型:胶囊
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:特瑞普利单抗注射液(JS001)安慰剂
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
|
剂型:片剂
|
|
中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
|
剂型:胶囊
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 总生存期（OS） | 自随机化至因任何原因死亡的时间。 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 基于iRecist评估ORR、DOR、TTP、DCR和PFS | 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 | 有效性指标 |
| 依据 NCI-CTCAE v5.0 标准判断不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生率、严重程度及转归；生命体征、心电图和实验室检查异常等。 | 从随机化到用药完成后60天 | 安全性指标 |
| 治疗期间特瑞普利单抗的药代分析和特瑞普利单抗抗体（ADA）分析，以及生物标志物与联合治疗方案疗效之间的相关性 | 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 | 有效性指标 |
| 基于RecistV1.1和改良版Recist（mRecist）标准评估PFS、ORR、DoR、DCR和TTP及1年和2年的OS率； | 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 秦叔逵 | 硕士 | 主任医师/教授 | 025-80864542 | qinsk@csco.org.cn | 江苏省-南京市-杨公井34标34号 | 210002 | 中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区 |
| 任正刚 | 博士 | 主任医师/教授 | 021-60268615 | ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn | 上海市-上海市-徐汇区枫林路180号 | 200002 | 复旦大学附属中山医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区 | 秦叔逵 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 任正刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 北京肿瘤医院 | 郝纯毅 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 复旦大学附属肿瘤医院 | 志强孟 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 南昌大学第一附属医院 | 黎军和 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 安徽医科大学第二附属医院 | 陈振东 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 南通市肿瘤医院 | 徐爱兵 | 中国 | 江苏省 | 南通市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 古善智 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 河南省肿瘤医院 | 王居峰 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 中国人民解放军第三〇二医院 | 何卫平 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中国人民解放军陆军特色医学中心 | 刘宏鸣 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 武汉大学中南医院 | 周福祥 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 吉林大学第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 河南省人民医院 | 仓顺东 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 福建省肿瘤医院 | 林海澜 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 中山大学孙逸仙纪念医院 | 刘超 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 南方医科大学南方医院 | 郭亚兵 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 陆军军医大学第一附属医院（西南医院） | 梁后杰 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 徐州市中心医院 | 刘勇 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 蚌埠医学院第—附属医院 | 汪蕊 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 济南市中心医院 | 孙玉萍 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 广西医科大学第一附属医院 | 马劼 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 首都医科大学附属北京佑安医院 | 闾军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 潍坊市人民医院 | 于国华 | 中国 | 山东省 | 潍坊市 |
| 泉州市第一医院 | 辛培玲 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 湖北省肿瘤医院 | 胡胜 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 河北大学附属医院 | 臧爱民 | 中国 | 河北省 | 保定市 |
| 广州医科大学附属肿瘤医院 | 金川 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 重庆医科大学附属第一医院 | 黄平 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 南京大学医学院附属鼓楼医院 | 沈洁 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 青海大学附属医院 | 赵君慧 | 中国 | 青海省 | 西宁市 |
| 湖北省肿瘤医院 | 张峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 宁波市第二医院 | 应豪 | 中国 | 浙江省 | 宁波市 |
| 苏州大学附属第一医院 | 陶敏 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 云南省肿瘤医院 | 李刚 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 贵州省人民医院 | 谭诗生 | 中国 | 贵州省 | 贵阳市 |
| 中山大学附属第一医院 | 彭宝岗 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 四川大学华西医院 | 文天夫 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 中南大学湘雅二医院 | 苗雄鹰 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 福建医科大学附属第一医院 | 朱月永 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 兰州大学第一医院 | 毛小荣 | 中国 | 甘肃省 | 兰州市 |
| 中山大学孙逸仙纪念医院 | 陈亚进 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 重庆医科大学附属第二医院 | 任红 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 广西医科大学附属肿瘤医院 | 吴飞翔 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 中南大学湘雅医院 | 周乐杜 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 宜宾市第二人民医院 | 雷开键 | 中国 | 四川省 | 宜宾市 |
| 湖南省人民医院 | 毛先海 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 南阳市第一医院 | 张振 | 中国 | 河南省 | 南阳市 |
| 中山大学附属肿瘤医院 | 赵明 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 成都大学附属医院 | 毕锋/卿毅 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 张珉 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 南方医科大学中西医结合医院 | 郑大勇 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 上海市东方医院 | 张雪梅 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 辽宁省肿瘤医院 | 张敬东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 江苏省人民医院 | 朱陵君 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 中国医学科学院北京协和医院 | 赵海涛 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 温州医科大学附属第一医院 | 单云峰 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| National Cancer Centre Singapore | Lee, Joycelyn Jie Xin | 新加坡 | Singapore | Singapore |
| Communal Enterprise Volyn Regional Medical Center of Oncology of Volyn Regional Council | Sinielnikov, Ivan | 乌克兰 | Volyn | Lutsk |
| Communal Non-profit Enterprise Regional Center of Oncology | Skoryi, Denys | 乌克兰 | Kharkiv | Kharkiv |
| CI of Healthcare Regional Clinical Specialized Dispensary of the Radiation Protection | Neffa, Maryna | 乌克兰 | Kharkiv | Kharkiv |
| SI “Shalimov’s National Institute of Surgery and Transplantation” of NAMSU | Zubkov, Oleksii | 乌克兰 | Kyiv | Kyiv |
| Communal Institution Odesa Regional Clinical Hospital | Osypchuk, Yurii | 乌克兰 | Odesa | Odesa |
| RCI Sumy Regional Clinical Oncological Dispensary | Vynnychenko, Ihor | 乌克兰 | Sumy | Sumy |
| CNE“City Clin Hosp#4”of Dnipro City Council Dept of Chemotherapy SI Dnipropetrovsk MA of MOHU | Bondarenko, Igor | 乌克兰 | Dnipropetrovsk | Dnipro |
| CI Zaporizhzhia Regional Clinical Oncological Dispensary of ZRC | Goloborodko, Oleksandr | 乌克兰 | Zaporizhzhia | Zaporizhzhia |
| Fondazione IRCCS CA’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico | Sangiovanni, Angelo | 意大利 | Milan | Milan |
| Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale | Avallone, Antonio | 意大利 | Napoli | Napoli |
| Azienda Ospedaliero-Universitaria Citta della Salute e della Scienza di Torino | Airoldi, Mario | 意大利 | Torino | Torino |
| Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana | Masi, Gianluca | 意大利 | Pisa | Pisa |
| Centro Ricerche Cliniche di Verona s.r.l. | Melisi, Davide | 意大利 | Verona | Verona |
| Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi | Antonuzzo, Lorenzo | 意大利 | Firenze | Firenze |
| ID Clinic | Janczewska, Ewa | 波兰 | Myslowice | Myslowice |
| Szpital Wojewodzki im. Mikolaja Kopernika | Kwiatkowski, Mariusz | 波兰 | Koszalin | Koszalin |
| Wojewodzkie Centrum Onkologii | Wojcik-Tomaszewska, Joanna | 波兰 | Gdansk | Gdansk |
| Pratia MCM Krakow | Cybulska-Stopa, Bozena | 波兰 | Krakow | Krakow |
| Centrum Medyczne Pratia Poznan | Tomczak, Piotr | 波兰 | Skórzewo | Skórzewo |
| Wielkopolskie Centrum Onkologii Oddzial Onkologii Klinicznej i Immunoonkologii | Prochowska, Ewa | 波兰 | Poznan | Poznan |
| Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sklodowskiej-Curie – Panstwowy Instytut Badawczy | Wyrwicz, Lucjan | 波兰 | Warszawa | Warszawa |
| AMR Kansas City, Formerly Center for Pharmaceutical Research, an AMR company | Singh, Jaswinder | 美国 | Missouri | Kansas City |
| University Cancer & Blood Center, LLC | Nikolinakos Petros | 美国 | Georgia | Athens |
| Hopital Beaujon | Mohamed Bouattour | 法国 | Hauts de Seine | Clichy cedex |
| Centre Hospitalier Duchenne | Vicent Bourgeois | 法国 | Hauts de Seine | Boulogne-sur-mer |
| Centre Georges Francois Leclerc | Francois Ghiringhelli | 法国 | Cote-d'Or | Dijon Cedex |
| Chru De Nantes Hotel-Dieu | Yann Touchefeu | 法国 | Loire Atlantique | Nantes Cedex 01 |
| 甘肃武威肿瘤医院 | 张文华 | 中国 | 甘肃省 | 武威市 |
| 西安国际医学中心医院 | 韩国宏 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 山东大学齐鲁医院 | 张宗利 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-05-27 |
| 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-06-24 |
| 复旦大学附属中山医院伦理委员会 | 同意 | 2019-08-26 |
| 东部战区总医院临床试验伦理委员会 | 同意 | 2020-10-30 |
| 复旦大学附属中山医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-11-19 |
| 东部战区总医院临床试验伦理委员会 | 同意 | 2023-01-19 |
| 复旦大学附属中山医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-03-23 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 453 ；
国际: 519 ；
已入组例数
国内: 482 ；
国际: 530 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2020-06-18；
国际：2021-06-10；
第一例受试者入组日期
国内：2020-06-29；
国际：2021-07-02；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
