登记号
CTR20222433
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
不可切除肝细胞癌
试验通俗题目
一项度伐利尤单抗联合 Tremelimumab 一线治疗不可切除肝细胞癌患者的开放标签、多中心、IIIb 期研究
试验专业题目
一项度伐利尤单抗联合 Tremelimumab 一线治疗不可切除肝细胞癌患者的开放标签、多中心、IIIb 期研究
试验方案编号
D419CR00026
方案最近版本号
1.0
版本日期
2021-12-09
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
杨阳
联系人座机
021-60302288
联系人手机号
联系人Email
yang.yang32@astrazeneca.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-浦东新区亮景路199号
联系人邮编
201203
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
评估度伐利尤单抗1500 mg（ Q4W）和Tremelimumab 300 mg（单剂量）联合治疗在不可切除肝细胞癌中国患者中的安全性
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国内试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 在研究开始前，提供参加本次研究的书面知情同意书
- 研究入组时年龄≥18岁
- 体重＞30 kg
- 经肿瘤组织的组织病理学检查证实为HCC
- 必须既往未接受过HCC系统性治疗
- " 至少有1个可测量病灶，之前未经过辐照治疗，其可在基线时准确测量，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查显示最长直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），且根据RECIST 1.1指南，能够进行准确的重复测量。如果符合这些标准，则在既往消融或TACE后出现进展且可测量的病灶。"
- 对于不能切除HCC，必须不适于局部治疗。对于HCC局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在本次研究基线扫描之前的≥28天完成
- 巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）B期（不适于局部治疗）或C期
- Child-Pugh A级或B级
- ECOG体能状态为0-2分（Child-Pugh A级和ECOG体能状态0-1患者将入组队列1、Child-PughB级或ECOG体能状态2分患者将入组队列2）
- HBV感染患者[表现为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（抗HBcAb）阳性且HBV DNA可检测（≥10 IU/mL）]必须按照机构惯例接受抗病毒治疗，确保入组前进行充分的抗病毒治疗（HBV DNA≤2000 IU/mL）。患者必须在研究期间和研究药物末次给药后的6个月内继续接受抗病毒治疗。抗乙型肝炎核心（HBc）抗体阳性且HBV DNA未检出（＜10 IU/mL）患者在入组前不需要抗病毒治疗。这些受试者将在每个周期进行检查，监测HBV DNA水平，如果检测到HBV DNA（≥10 IU/mL），则开始抗病毒治疗。检测到HBV DNA的受试者必须在研究期间和研究药物末次给药后的6个月内开始并持续抗病毒治疗
- HCV感染患者必须在入组时确诊HCV，表现为检测到HCV RNA或抗HCV抗体（该疾病根据当地机构惯例进行管理）
- 充足的器官和骨髓功能，定义如下。在开始第一剂给药前14天内给予输血、输注或生长因子支持不能满足“a”、“b”、“c”和“f”标准。 a. 血红蛋白≥9 g/dL b. 中性粒细胞绝对计数≥1000/μL c. 血小板计数≥75000 /μL d. 总胆红素（TBL）≤2.0正常值上限（ULN）（Gilbert综合征患者仅在咨询医生后才符合条件） e. AST和ALT ≤5×ULN f. 白蛋白≥2.8 g/dL g. 国际标准化比值（INR）≤1.6 h. 根据Cockcroft-Gault公式（使用实际体重)或24小时尿肌酐清除率，计算的肌酐清除率≥50 mL/min。
- 女性患者有绝经的证据，对于绝经前女性患者需要尿或血妊娠试验阴性证据。在患者接受研究药物时和研究药物给药前和之后的特定时间内，应考虑将女性视为绝经期的后的患者，并采取以下限制措施。 ？ 具有生育潜能的女性患者：对于具有生育潜能、不打算禁欲且与未绝育男性伴侣保持频繁性生活的女性患者，必须在筛选期至整个药物治疗期间和药物洗脱期（度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗末次给药后的180天内或度伐利尤单抗单药治疗末次给药后的90天内）至少使用1种高效避孕方法。 具有生育潜能的女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套和杀精剂。在此期间之后应与负责医生讨论是否停止避孕。定期禁欲以及安全期避孕法和体外排精法均是不合理的避孕方法。女性患者在此期间也应避免母乳喂养。 ？ 具有生育潜能女性伴侣的男性患者：对于不打算禁欲且与具有生育潜能女性伴侣保持频繁性生活的男性患者，必须在筛选期至整个药物治疗期间和药物洗脱期（度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗末次给药后的180天内或度伐利尤单抗单药治疗末次给药后的90天内）使用男用避孕套和杀精剂。然而，偶尔禁欲以及安全期避孕法和体外排精法均是不合理的避孕方法。男性患者在此期间应避免捐精。 男性患者的女性伴侣（具有生育潜能）在此期间也必须使用一种非常有效的避孕方法。
- 预期寿命必须至少为12周
排除标准
- 参与本项研究的筹划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究中心员工）
- 参与本项研究中之前的研究药物分配
- 同时入组其他临床研究，除非其是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究随访期间入组
- 在使用第一剂研究药物之前的28天内接受另一研究药物
- 既往抗肿瘤治疗中发生的国家癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）≥2级毒性未得到解决，脱发、白癜风和入选标准中定义的实验室值除外： 对于≥2级的神经疾病患者，将在咨询研究医生后对其具体评估。 对于有不可逆毒性的患者，如果预期认为使用度伐利尤单抗或Tremelimumab治疗不会加重其病情，则只有在咨询研究医生后才可将其纳入研究"
- 同时使用任何化疗、或生物或激素疗法治疗癌症。对于同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（如激素替代疗法）的情况，则可接受。
- 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或有超敏反应
- 在研究药物首次给药之前的28天内，对超过30%的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗
- 在研究药物首次给药之前的28天内进行重大外科手术（由研究者定义）。注：为达到姑息治疗目的，对孤立病灶进行局部手术的情况，则可接受
- 异体器官移植史（如肝移植）
- 在过去12个月内有肝性脑病史或需要使用预防或控制脑病的药物（如无乳果糖、利福昔明等用于肝性脑病）。 在计划给药之前6个月内出现具有临床意义的腹水，定义为需要非药物干预（如穿刺）或增加药物干预以维持症状控制的腹水。对于使用稳定剂量的利尿剂治疗腹水≥2个月的受试者，则符合研究资格。此外，需要重复引流（每月一次或更频繁）的、未受控制的胸腔积液、心包积液
- 门静脉主干癌栓（Vp4）患者
- 在12个月内有活动性胃肠道出血或有既往记录（食管静脉曲张或溃疡出血）。 （注：对于有胃肠道出血超过12个月病史或研究者评估认为有食管静脉曲张高风险的患者，需要根据机构标准进行充分的内镜治疗）
- 患者当前有症状性或未受控制的高血压，定义为舒张压＞90 mmHg或收缩压＞140 mmHg
- 活动性自身免疫或炎症性疾病或有既往记录（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩氏病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、肉状瘤病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。在过去5年内无活动性疾病的患者也将被排除，除非与研究医生讨论并认为适合参加研究。 以下是这一标准的例外情况： 白癜风或脱发患者 采用稳定激素替代疗法的甲状腺功能减退患者（如在发生桥本综合征后） 任何不需要系统性治疗的慢性皮肤疾病 仅靠饮食控制的乳糜泻患者"
- HBV和HCV合并感染或HBV和丁型肝炎病毒（HDV）合并感染患者。HBV阳性（存在HBsAg和/或抗HBc抗体且HBV DNA≥10 IU/mL）、HCV阳性（存在抗HCV抗体）、HDV阳性（存在抗HDV抗体）
- 未受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、严重慢性胃肠道疾病伴腹泻，或会影响研究要求依从性、大幅度增加AE风险，或损害患者提供书面知情同意书能力的精神疾病/社会状况
- 其他原发性恶性肿瘤病史，以下除外： 以治愈为目的进行治疗的恶性肿瘤，且在研究药物首次给药之前的≥5年内无已知活动性疾病，潜在的复发风险低 经适当治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，且无疾病证据 经适当治疗的原位癌，且无疾病证据"
- 软脑膜癌病史
- 有脑转移或脊髓压迫病史或当前患有该疾病。在筛选时疑似脑转移的患者应进行MRI（首选）或CT检查，并且在研究开始之前最好进行脑静脉造影
- 已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC、或混合型胆管上皮细胞癌和HCC
- 原发性免疫缺陷病史
- 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学影像检查结果，以及根据当地惯例进行结核检测）、或人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒[HIV] 1/2抗体阳性）
- 当前或在研究药物首次给药之前的14天内使用免疫抑制药物。以下是这一标准的例外情况： 使用鼻内、吸入性、局部类固醇，或局部类固醇注射（如关节内注射） 使用全身性皮质类固醇生理剂量，不超过10 mg/天强的松或等效药物 使用类固醇作为治疗超敏反应的前驱用药（如CT扫描前驱用药）
- 在研究药物首次给药之前的30天内接种减毒活疫苗。注：如果入组，患者在接受研究药物时和直至研究药物末次给药之后的30天内不应接种活疫苗
- 妊娠或哺乳期女性患者、从筛选到度伐利尤单抗单药治疗末次给药之后的90天内或度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗末次给药之后的180天内不愿采取有效避孕措施的、具有生育潜能的男性或女性患者。对于基于患者偏好和日常生活方式，在整个治疗期间和洗脱期内不进行性生活的情况，则可接受
- 在研究药物首次给药之前接受TKI、抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗的患者
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:度伐利尤单抗
|
剂型:注射液
|
|
中文通用名:无
|
剂型:注射液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| ≥3级不良事件（CTCAE v5.0）和特别关注不良事件（Adverse Events of Special Interest, AESI）（cohort 1） | cohort1 PFS达成充分成熟度（60%）时和cohort1 OS达成充分成熟度（60%）时 | 安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| ≥3级不良事件（CTCAE v5.0）和特别关注不良事件（Adverse Events of Special Interest, AESI）（cohort 2） | cohort1 OS达到充分成熟度（60%）时进行，约在末例患者入组后17个月 | 有效性指标 |
| 总生存期（OS）（cohort1&2） | cohort1 OS达到充分成熟度（60%）时进行，约在末例患者入组后17个月 | 有效性指标 |
| 基于RECIST 1.1和mRECIST标准的无进展生存期（PFS）（cohort1&2） | cohort1 PFS 达到60%时 | 有效性指标 |
| 基于RECIST 1.1和mRECIST标准的客观缓解率（ORR）（cohort1&2） | cohort1 PFS 达到60%时 | 有效性指标 |
| 基于RECIST 1.1和mRECIST标准的疾病控制率（DCR）（cohort1&2） | cohort1 PFS 达到60%时 | 有效性指标 |
| 6个月时OS率（OS6）（cohort1&2） | cohort1 OS达到充分成熟度（60%）时进行，约在末例患者入组后17个月 | 有效性指标 |
| 12个月时OS率（OS12）（cohort1&2） | cohort1 OS达到充分成熟度（60%）时进行，约在末例患者入组后17个月 | 有效性指标 |
| AE/ ADR/ SAE / AESI 实验室检查 体格检查 生命体征 ECG ECOG体能状态 （cohort1&2） | cohort1 OS达到充分成熟度（60%）时进行，约在末例患者入组后17个月 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 樊嘉 | 医学博士 | 主任医师 | 无 | 无 | 上海市-上海市-淮海西路241号 | 200030 | 复旦大学附属中山医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院 | 樊嘉 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 孙惠川 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 复旦大学附属中山医院 | 任正刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 中国医学科学院肿瘤医院 | 赵宏 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 南方医科大学南方医院 | 郭亚兵 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 湖南省肿瘤医院 | 罗嘉 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 江苏省肿瘤医院 | 孙小峰 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 第四军医大学附属唐都医院 | 苏海川 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 四川大学华西医院 | 李秋 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 中山大学附属肿瘤医院 | 陈敏山 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 中国人民解放军总医院第五医学中心 | 陆荫英 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 应杰儿 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 江苏省人民医院 | 周卫忠 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 中国医科大学附属第一医院 | 曲秀娟 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 袁响林 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 张艳桥 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 河南省人民医院 | 仓顺东 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 河南省肿瘤医院 | 黎海亮 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 北京大学肿瘤医院 | 邢宝才 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 天津肿瘤医院 | 宋天强 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 山东省肿瘤医院 | 石学涛 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 广东省人民医院 | 张靖 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 钦伦秀 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 海军军医大学东方肝胆外科医院 | 袁振刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 浙江大学第一附属医院 | 张珉 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 湖北省肿瘤医院 | 张峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 福建省肿瘤医院 | 林海澜 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 南京鼓楼医院 | 余德才 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 天津市第三中心医院 | 王凤梅 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 广州医科大学附属第二医院 | 朱康顺 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 宁波二院 | 朱德东 | 中国 | 浙江省 | 宁波市 |
| 湖南省人民医院 | 毛先海 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 北京协和医院 | 赵海涛 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中国人民解放军第八一医院 | 秦叔逵 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属中山医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-07-12 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募中
目标入组人数
国内: 300 ；
已入组例数
国内: 1 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2023-02-15；
第一例受试者入组日期
国内：2023-02-22；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
