登记号
CTR20182065
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
用于儿童患者Dravet综合征和LGS相关的癫痫性发作的辅助治疗
试验通俗题目
TAK-935用作DEE患儿辅助治疗疗效、安全性、耐受性研究
试验专业题目
TAK-935用作DEE患儿辅助治疗疗效、安全性和耐受性的一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
试验方案编号
TAK-935-2002(OV935)；修正案2
方案最近版本号
修正案2
版本日期
2019-02-14
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
白倩
联系人座机
010-84687092
联系人手机号
联系人Email
Yvonne.Weng@ppdi.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-朝阳区新源南路8号启皓北京西塔二层
联系人邮编
100027
临床试验信息
试验分类
其他
试验分期
II期
试验目的
研究维持期，TAK-935作为辅助治疗与安慰剂相比，对患者所有癫痫发作（惊厥性发作与跌倒发作）频率的影响。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
2岁(最小年龄)至
17岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 患者和患者的法定代表人（即父母父母或法定监护人）愿意并能够阅读、理解和签署知情同意书并同意（如适用）
- 知情同意时和研究药物首次给药时年龄≥2岁且≤17岁的男性和女性患者
- 患者临床诊断为LGS并且根据病史信息在筛选前3个月内平均每个月有≥4次跌倒发作的病史，而且患者在前瞻性基线期的至少4周癫痫发作数据收集期间有≥4次跌倒发作 或 患者临床诊断为Dravet并且根据病史信息在过去3个月内平均每个月有≥3次惊厥性发作的病史，而且患者在前瞻性基线期的至少4周癫痫发作数据收集期间有≥3次惊厥性发作
- 筛选访视（访视1）时体重≥10公斤
- 正在服用稳定剂量的1-4种AED，截至筛选访视（访视1）前已用药4周；长期使用治疗癫痫发作的苯二氮卓类药物（按照每日一次的频率）也认为是AED。
- 如果使用迷走神经刺激器（VNS），VNS必须在筛选访视前至少3个月就已植入，且设置已稳定1个月以上；整个研究期间VNS参数必须保持不变（VNS不计为AED）
- 如果正在接受生酮饮食，生酮饮食必须在筛选访视（访视1）前至少3个月就已开始，在筛选访视（访视1）前饮食应已稳定4周；而且在整个研究持续期间应继续采用这种饮食（生酮饮食不计为AED）
- 采用至少2种AED未能实现并保持无癫痫发作
- 患者和患者的法定代表人（即父母或法定监护人）愿意在整个研究期间保持稳定的AED、VNS和生酮饮食方案。
- 研究者和父母/看护者认为患者能够进行所有适当的评估和服用研究药物。
- 患者有文件证明的Dravet综合征或LGS临床诊断：支持Dravet综合征诊断：？ 大约6个月开始出现癫痫发作 ？ 首次癫痫发作：为发热诱导或发热诱发的癫痫发作；为半侧阵挛性或全身强直性癫痫发作；为长时间癫痫发作（约15分钟或更长时间，有时＞30分钟） ？1至5岁，出现其他癫痫发作类型：肌阵挛性发作；局灶性意识改变；失神；非惊厥状态（失神或肌阵挛性发作）；惊厥性癫痫持续状态 ？在一岁以内发育正常，之后出现智力障碍：可能退化为复发性癫痫持续状态。支持Lennox-Gastaut综合征诊断：？有符合LGS的异常EEG病史：EEG显示慢速和/或杂乱背景以及以下一种活动：EEG显示广泛性2.5 Hz（或更低）棘波爆发和波活动，或广泛性阵发性快速活动（GPFA）；？超过1种类型的全身性发作，已至少6个月：至少一种跌倒发作类型 ？ LGS发生时年龄不到11岁：有证据证明发育迟缓或退化或特殊教育史或IQ测定＜70
- 有生育能力（定义为月经初潮）的性活跃女性患者必须同意在研究期间以及最后一剂研究药物给药后30内使用一种非常有效的避孕方法。高效避孕方法如下：a.抑制排卵相关的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服, 阴道内，透皮贴剂 b.抑制排卵相关的单纯孕激素避孕药：口服，注射，埋植 c.宫内节育器 d.宫内激素释放系统 e.双侧输卵管阻塞 f.伴侣切除输精管 g.性节制 性活跃的男性患者（青春期后，因双侧睾丸切除而永久绝育者除外）必须同意在研究期间以及最后一剂研究药物给药后至少90天内使用男性避孕（避孕套）。另外，筛选与治疗期间以及最后一剂研究药物给药后至少90天内男性患者不得捐献精子。
排除标准
- 患者在筛选访视前3个月内2次或2次以上入院并插管治疗癫痫持续状态
- 无法与癫痫发作明确区分的非癫痫事件（例如胃食管反流、肌肉痉挛等）
- 患者有确诊的白内障病史（未经手术治疗）
- 不稳定的、有临床意义的神经（除所研究的疾病以外）、精神、心血管、眼、肺、肝、肾、代谢、胃肠、泌尿、免疫、造血、内分泌疾病、恶性肿瘤包括进展性肿瘤、或其它异常，可能会影响参与研究的能力或可能混淆研究结果。研究者负责评估临床意义；不过，可能有必要咨询医学监查员。
- 在筛选访视（访视1）前2年内，按照精神疾病诊断统计手册第5版（DSM-V），有酒精、阿片类药物或其它药物使用障碍的病史
- 过去1年内自杀未遂，有严重的自杀风险（研究者认为有，或者被定义为筛选时哥伦比亚自杀严重程度评定量表[C-SSRS]中自杀意念问题4或问题5的回答为‘是’），或者根据研究者判定有自杀表现。
- 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（人类免疫缺陷病毒抗体（HIV）-1/2Ab检测结果阳性的患者）或有活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染史。（注意，接种过乙肝疫苗[乙肝表面抗体{Ab}阳性]、既往乙肝感染的其它标记物为阴性[例如乙肝核心Ab阴性]的患者有资格入选研究。
- 筛选时有异常且有临床意义的心电图异常：a. 筛选访视时，经Fridericia方法校正的QT间期（QTcF）> 450ms（男性）或＞470ms（女性），经一项重复检测证实
- 筛选访视时有异常的临床实验室检查结果，提示一种有临床意义的基础疾病，可能会危及患者的健康（如果患者丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST] > 2.5 ×正常上限[ULN]，应咨询医学监查员）
- 在上个月（或研究药物的5个半衰期内，以较长者为准）参与过涉及另一种研究药物的临床研究，或当前正在接受另一种研究药物
- 已在先前的一项临床研究中或作为一种治疗药物接受过TAK-935
- 是参与本研究实施的研究中心雇员的直系亲属或是家属关系（例如子女、兄弟姐妹）
- 已知对TAK-935制剂的任何成分过敏
- 目前已怀孕或正在哺乳，或计划在最后一剂研究药物用药后90天内怀孕。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:TAK-935 100mg片
|
用法用量:片剂；规格100mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期
|
|
中文通用名:TAK-935 20mg片
|
用法用量:片剂；规格20mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:TAK-935 100mg安慰剂片
|
用法用量:安慰剂片剂；规格100mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期
|
|
中文通用名:TAK-935 20mg安慰剂片
|
用法用量:安慰剂片剂；规格20mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 本研究的主要终点是维持期，接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天癫痫发作频率相对基线的百分比变化（Dravet综合征分层患者仅计算惊厥性发作，LGS分层患者仅计算跌倒发作）。 | 维持期，每28天 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 治疗期，接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天癫痫发作频率相对基线的百分比变化（Dravet综合征分层患者仅计算惊厥性发作，LGS分层患者仅计算跌倒发作）。 | 治疗期，每28天 | 有效性指标 |
| 维持期，随机化至Dravet综合征分层并接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天惊厥性发作频率相对基线的百分比变化 | 维持期，每28天 | 有效性指标 |
| 维持期，随机化至LGS分层并接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天跌倒发作频率相对基线的百分比变化 | 维持期，每28天 | 有效性指标 |
| 在维持期，LGS分层中对治疗有应答的患者的比例；对治疗有应答的患者被定义为患者： 跌倒发作相对基线恶化≥25% 跌倒发作相对基线恶化1%至25% 跌倒发作相对基线无变化（恶化1%至减少1%） 跌倒发作相对基线减少≥25% 跌倒发作相对基线减少≥50% 跌倒发作相对基线减少≥75% 跌倒发作相对基线减少100% | 维持期 | 有效性指标 |
| 在维持期，Dravet综合症分层中对治疗有应答的患者的比例；对治疗有应答的患者被定义为患者： 惊厥性发作相对基线恶化≥25% 惊厥性发作相对基线恶化1%至25% 惊厥性发作相对基线无变化（恶化1%至减少1%） 惊厥性发作相对基线减少≥25% 惊厥性发作相对基线减少≥50% 惊厥性发作相对基线减少≥75% 惊厥性发作相对基线减少100% | 维持期 | 有效性指标 |
| 研究者报告的对研究药物疗效和耐受性印象的CGI-S/C应答的变化 | 每28天 | 有效性指标 |
| 父母/家属报告的对研究药物疗效和耐受性印象的Care GI-C应答的变化 | 每28天 | 有效性指标 |
| 确定采用TAK-935作为辅助治疗的患者的血浆24HC水平和癫痫发作频率的变化 | 整个治疗期 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 姜玉武，医学博士 | 博士 | 主任医师 | 13701398992 | jiangyuwu@bjmu.edu.cnbeij | 北京市-北京市-北京市西城区西安门大街1号 | 100034 | 北京大学第一医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京大学第一医院 | 姜玉武 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 首都医科大学附属北京儿童医院 | 方方 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中南大学湘雅医院 | 尹飞 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 复旦大学附属儿科医院 | 周水珍 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 深圳市儿童医院 | 廖建湘 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| Northeast Regional Epilepsy Group | Eric, Segal | 美国 | New Jersey | Hackensack |
| Rare Disease Research, LLC | Han, Phan | 美国 | Georgia | Atlanta |
| Comprehensive Epilepsy Care Center For Children and Adults PC | William, Rosenfeld | 美国 | Missouri | St.Louis |
| Medical University of South Carolina | Jonathan, Halford | 美国 | South Carolina | Charleston |
| Wake Forest Baptist Medical Center | Gautam, Popli | 美国 | North Carolina | Winston-Salem |
| Pediatric Neurology PA | Ronald, Davis | 美国 | Florida | Orlando |
| Colorado Children's Hospital | Charuta,Joshi | 美国 | Colorado | Aurora |
| Center for Rare Neurological Diseases | Daniel, Tarquinio | 美国 | Georgia | Norcross |
| Mayo Clinic - PPDS | Elaine, Wirrell | 美国 | Minnesota | Rochester |
| Children's Hospital at Saint Peter's University Hospital | Carlos, Lastra | 美国 | New Jersey | New Brunswick |
| Ann and Robert H Lurie Childrens Hospital of Chicago | Linda, Laux | 美国 | Illinois | Chicago |
| Phoenix Childrens Hospital | Angus, Wilfong | 美国 | Arizona | Phoenix |
| Nicklaus Children's Hospital | Ian, Miller | 美国 | Florida | Miami |
| Columbia University Medical Center - PIN | Cigdem, Akman | 美国 | New York | New York |
| Samodzielny Publiczny Dzieciecy Szpital Kliniczny w Warszawie | Sergiusz, Józwiak | 波兰 | Warsaw | Warsaw |
| NZOZ Centrum Neurologii Dzieciecej i Leczenia Padaczki | Anna, Gniatkowska-Nowakowska | 波兰 | Swietokrzyskie | Kielce |
| Szpital Kliniczny im. H.Swiecickiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu | Barbara, Steinborn | 波兰 | Wielkopolskie | Poznan |
| Uniwersyteckie Centrum Kliniczne - PPDS | Maria, Mazurkiewicz-Beldzinska | 波兰 | Pomorskie | Gdansk |
| Centrum Medyczne Plejady | Marta, Zolnowska | 波兰 | Krakow | Krakow |
| Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka | Katarzyna, Kotulska-Jozwiak | 波兰 | Warszawa | Warszawa |
| Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. – Hospital de Santa Maria | Sofia, Quintas | 葡萄牙 | Lisboa | Lisboa |
| Centro Materno Infantil do Norte | Teresa,Temudo | 葡萄牙 | Porto | Porto |
| Centro Hospitalar Lisboa Central- Hospital Dona Estefania | Sofia, Duarte | 葡萄牙 | Lisboa | Lisboa |
| University of British Columbia | Cyrus, Boelman | 加拿大 | British Columbia | Vancouver |
| Hospital For Sick Children | Cecil, Hahn | 加拿大 | Ontario | Toronto |
| University of Calgary | Luis, Bello-Espinosa | 加拿大 | Alberta | Calgary |
| Austin Hospital | Ingrid, Scheffer | 澳大利亚 | Victoria | Victoria |
| Hospital Ruber Internacional | Antonio, Gil-Nagel | 西班牙 | Madrid | Madrid |
| Clinica Universidad Navarra | Rocío, Sánchez-Carpintero | 西班牙 | Navarra | Pamplona |
| Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia | Vicente, Villanueva | 西班牙 | Valencia | Valencia |
| Hadassah Medical Center | Tal, Gilboa | 以色列 | Jerusalem | Jerusalem |
| Schneider Children’s Medical Center of Israel – Petah Tikvah – PIN | Hadassah, Goldberg Stern | 以色列 | Petach Tikva | Petach Tikva |
| Edith Wolfson Medical Center | Tally, Sagie Lerman | 以色列 | Holon | Holon |
| Bnai Zion Medical Center | Jacob, Genizi | 以色列 | Haifa | Haifa |
| Tel Aviv Sourasky Medical Center | Aviva, Fattal-Valevski | 以色列 | Tel Aviv | Tel Aviv |
| Soroka University Medical Centre | Iris, Noyman | 以色列 | Bear Sheva | Bear Sheva |
| Chaim Sheba Medical Center | Andreea, Nissenkorn | 以色列 | Tel Hashomer | Tel Hashomer |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2018-10-10 |
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2019-05-13 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 40 ；
国际: 126 ；
已入组例数
国内: 41 ；
国际: 141 ；
实际入组总例数
国内: 41 ；
国际: 141 ；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2019-03-15；
国际：2018-08-08；
第一例受试者入组日期
国内：2019-03-15；
国际：2018-09-19；
试验终止日期
国内：2020-07-20；
国际：2020-07-20；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
