登记号
CTR20210827
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）
试验通俗题目
评估CROVALIMAB对成人和青少年阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的有效性和安全性的III期、随机、开放性、活性药物对照、多中心研究
试验专业题目
一项在既往未接受过补体抑制剂治疗的成人和青少年阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者中评价CROVALIMAB对比依库珠单抗的有效性和安全性的III期、随机、开放性、活性药物对照、多中心研究
试验方案编号
BO42162
方案最近版本号
6
版本日期
2022-10-31
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
储悄悄
联系人座机
021-28923922
联系人手机号
联系人Email
qiaoqiao.chu@roche.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-东新区龙东大道1100号11号楼3楼
联系人邮编
201203
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
主要有效性目的
本研究的主要有效性目的是根据下列共同主要终点的非劣效性评估，评价crovalimab相较于依库珠单抗的有效性：
● 自基线至第25周（治疗24周后）达到避免输血（TA）条件的患者比例
TA定义为无浓缩RBC（pRBC）输注，按照方案规定的指南不需要进行输血的患者。
● 自第5周至第25周达到溶血控制（根据中心实验室测量的LDH ≤1.5 × ULN）的患者比例
如果已经证明了非劣效性，将评估crovalimab相较于依库珠单抗的优效性。
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
12岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书
- 根据患者的年龄和不同研究中心和国家的标准，签署适用的同意书
- 筛选时体重≥40 kg
- 愿意且能够遵守所有研究访视和程序
- 在随机分组前6 个月内被正式诊断为PNH，即通过对WBC 的高灵敏度流式细胞 仪检测证实粒细胞或单核细胞克隆大小≥10%
- 筛选时LDH 水平≥2 倍正常上限（ULN）（根据当地评估）
- 筛选前3 个月内出现以下一种或多种PNH 相关体征或症状：疲乏、血红蛋白尿、 腹痛、呼吸短促（呼吸困难）、贫血（血红蛋白<10 g/dL）、重大血管不良事件 史（包括血栓形成）、吞咽困难或勃起功能障碍；或PNH 导致的浓缩红细胞 (pRBC)输注史
- 在研究治疗开始前<3年内接种过脑膜炎奈瑟氏菌血清型A、C、W和Y疫苗。应根据最新版本的当地指南或适用于补体缺陷患者的标准疗法（SOC）接种血清型B疫苗。如果之前未接种或目前不接种疫苗，则必须在研究药物首次给药后1周内完成疫苗接种。在整个研究期间，应根据当地指南或适用于补体缺陷患者的SOC保持血清型A、C、W、Y和B疫苗接种的时效性。如果没有明确的关于脑膜炎奈瑟氏菌疫苗接种的当地指南，建议采用2020年免疫接种实践咨询委员会指南。 如果在开始治疗前<2周内或开始治疗后完成疫苗接种，则必须在首次研究药物给药时开始保持接受适当的预防性抗生素治疗，持续至完成疫苗接种后至少2周或根据当地适用于补体缺陷患者的SOC（以时间较长者为准）。如果在筛选期间接种疫苗，且不接受预防性抗生素治疗，则必须在首次研究药物给药前至少2周内接种疫苗。拒绝接种脑膜炎奈瑟氏菌疫苗的患者没有资格参加研究。
- 根据国家疫苗接种建议（例如，免疫接种实践咨询委员会指南），接种过流感嗜血杆菌B型和肺炎链球菌的疫苗。如果之前未接种或目前不接种疫苗，则应在首次研究药物给药后1周内完成接种疫苗。如果在开始治疗前<2周内或开始治疗后完成疫苗接种，则必须在首次研究药物给药时开始保持接受适当的预防性抗生素治疗，持续至完成疫苗接种后至少2周或根据当地适用于补体缺陷患者的SOC（以时间较长者为准）。如果在筛选期间接种疫苗，且不接受预防性抗生素治疗，则必须在入组前至少2周内接种疫苗。拒绝建议接种的流感嗜血杆菌B型和肺炎链球菌疫苗的患者没有资格参加研究。
- 对于接受其他疗法（如免疫抑制剂、皮质类固醇、铁补充剂、抗凝剂、红细胞刺 激剂）的患者：首次研究药物给药前≥28天保持稳定剂量
- 肝功能充分，筛选时ALT ≤ 3 × ULN；没有与肝硬化一致的临床体征或已知的实 验室/影像学证据
- 肾功能充分，定义为血清肌酐≤ 2.5 × ULN，经Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清 除率≥ 30 mL/min
- 对于具有生育能力的女性患者：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，定义如下： 对于具有生育能力的女性患者，必须在治疗期间以及最后一次给予crovalimab后46周（约10.5个月）内和最后一次给予依库珠单抗3个月内（或更长时间，如果当地产品说明书要求，例如根据产品特性概要，在英国和欧盟最后一次给予依库珠单抗后5个月）保持禁欲或者采取年失败率<1%的避孕措施。 若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如苗勒氏发育不全），则认为该患者有生育能力。可以调整具有生育能力的定义，以符合当地指南或法规。年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放性宫内节育器、铜质宫内节育器。 禁欲的可靠性应结合临床试验的持续时间、患者的偏好和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵期后避孕方法）和体外射精均是不合格的避孕措施。如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的可接受避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
- 接种（部分或全部接种）当地批准的重度急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗的患者，在接种后3天或更长时间后有资格随机分配至/入组研究。尚未接种SARS-CoV-2疫苗的患者也有资格参加研究。
- 筛选时血小板计数为≥30,000/mm3，实验室检测前7天内无输血支持。
- 筛选时ANC＞500/ul。实验室检测前14天内不得接受短效粒细胞集落刺激因子（G-CSFs）给药。实验室检测前28天内不得接受长效G-CSFs给药。
排除标准
- 目前或既往使用补体抑制剂治疗
- 异基因骨髓移植史
- 筛选前6个月内至首次研究药物给药前有脑膜炎奈瑟氏菌感染史
- 已知或疑似免疫缺陷（例如，经常反复感染的病史）
- 已知或疑似患有遗传性补体缺陷
- 筛选前28 天内至首次给药前因感染需要住院或接受静脉内抗生素治疗，或筛选前 14 天内至首次给药前因感染需要口服抗生素治疗
- 首次给药前14 天内发生活动性全身性细菌、病毒或真菌感染
- 首次药物给药前7 天内出现发热（≥38°C）
- 首次给药前1 个月内接种减毒活疫苗
- 筛选前5 年内至首次给药前有恶性肿瘤史，但以下情况除外： 接受过出于治愈目的治疗，并且在首次给药前>5 年未接受治疗且处于缓解状态的 任何恶性肿瘤患者可入选。 在首次给药前的任何时间，已被治愈且无复发证据的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状 细胞癌或宫颈原位癌患者可入选。 在首次给药前任何时间罹患不需要治疗的低级、早期前列腺癌患者（Gleason 评 分为6 分或以下，1 或2 期）可入选。
- 对crovalimab或依库珠单抗所含任何成分具有超敏反应、过敏或速发过敏反应史，包括对人、人源化或鼠源化单克隆抗体具有超敏反应或已知对产品任何成分具有超敏反应
- 处于妊娠或哺乳期，或计划在研究期间、crovalimab末次给药后46周（约10.5个月）内、或依库珠单抗末次给药后3个月内（或更长时间，如果当地产品说明书要求，例如根据SmPC，在英国和欧盟最后一次给予依库珠单抗后5个月）妊娠 具有生育能力的女性患者必须在启用研究药物之前28天内血清妊娠试验结果呈阴性。
- 在筛选前28 天内或在试验用药品的5 个半衰期内，以时间较长者为准，参与其他 的干预性治疗研究的试验用药或接受任何试验性治疗。
- 根据研究者的判断，在筛选前12 个月内滥用药物
- 存在可能干扰研究实施、可能对患者造成任何额外的风险，或者研究者认为阻碍 患者安全参加并完成本研究的并发疾病、治疗、程序或手术、或临床实验室检查 异常结果
- 筛选前≤6 个月内行脾切除术
- 筛选时乙型肝炎表面抗原检查结果呈阳性
- 筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检查结果呈阳性，血清HCV 阳性但未检出HCV RNA 的患者可入选
- 既往患有或筛选时持续存在冷球蛋白血症
- 已知感染HIV 且筛选前24 周内CD4*细胞计数 < 200 个细胞/μL，CD4*细胞计数 > 200 个细胞/μL 并符合所有其他标准的HIV 感染患者有资格参加研究
- 具有骨髓增生异常综合征病史，且经修订的国际预后评分系统预后风险类别为中、高和极高等级
- 入组前血红蛋白值≤7 g/dL，或入组前血红蛋白值>7 g/dL且≤9 g/dL，伴同时发生的贫血体征和症状，包括：心绞痛、晕厥、头晕、意识模糊、严重或恶化的呼吸短促、严重或恶化的疲乏、卒中、一过性脑缺血发作或新发或恶化的心力衰竭。 必须在随机分组/入组前，在第1周第1天研究药物给药前5天内（即第-4天至第1天）检测血红蛋白。此时，如果患者不符合资格标准，则患者可输注pRBC以达到符合资格的血红蛋白阈值。必须在输注后检测血红蛋白重新对患者进行评估，以在随机分组/入组前确认其资格。如果更方便且符合当地法规，可在非研究中心的医院或实验室进行血红蛋白检测。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:Crovalimab
|
剂型:注射剂(静脉或皮下给药)
|
|
中文通用名:Crovalimab
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:Crovalimab
|
剂型:注射剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:依库珠单抗
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:依库珠单抗
|
剂型:注射剂
|
|
中文通用名:依库珠单抗
|
剂型:注射剂
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 自基线至第25 周（治疗24 周后）达到避免输血（TA）条件的患者比例；自第5 周至第25 周达到溶血控制（根据中心实验室测量的LDH ≤1.5 ×正常值上限（ULN））的患者比例 | 第25周 | 有效性指标 |
| 不良事件的发生率和严重程度；目标生命体征相对于基线的变化；目标临床实验室检查结果相对于基线的变化；注射部位反应、输注相关反应、超敏反应和感染（包括流行性脑脊髓膜炎）的发生率和严重程度 | 第25周 | 安全性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 自基线至第25 周出现突破性溶血（BTH）的患者比例；自基线至第25 周血红蛋白稳定的患者比例；通过评估慢性病治疗-疲乏功能性评估量表，观察疲乏评分自基线至第25 周的平均变化（对于≥18 岁成人） | 第25周 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 何广胜 | 医学博士 | 主任医师 | 15312052798 | heguangsheng1972@sina.com | 江苏省-南京市-鼓楼区广州路300号 | 210000 | 江苏省人民医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 江苏省人民医院 | 何广胜 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 北京协和医院 | 韩冰 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 复旦大学附属华山医院 | 王小钦 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 佟红艳 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 南通大学附属医院 | 林赠华 | 中国 | 江苏省 | 南通市 |
| 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 夏凌辉 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 南方医科大学南方医院 | 孙竞 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 江苏省人民医院伦理委员会 | 同意 | 2020-09-24 |
| 江苏省人民医院伦理委员会 | 同意 | 2021-03-11 |
| 江苏省人民医院伦理委员会 | 同意 | 2021-09-01 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2022-03-29 |
| 南京医科大学第一附属医院伦理委员会 | 同意 | 2022-12-06 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 90 ；
国际: 200 ；
已入组例数
国内: 82 ；
国际: 210 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2021-06-24；
国际：2020-09-24；
第一例受试者入组日期
国内：2021-07-12；
国际：2020-10-08；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
