登记号
CTR20211368
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
非典型溶血尿毒综合征（aHUS）
试验通俗题目
CROVALIMAB治疗视非典型溶血尿毒综合征（aHUS）患者的临床试验
试验专业题目
一项在成人和青少年非典型溶血尿毒综合征（aHUS）患者 中评价 CROVALIMAB 的有效性、安全性、药代动力学和药效学的 III 期、多中心、单臂研究
试验方案编号
BO42353
方案最近版本号
V5
版本日期
2022-09-21
方案是否为联合用药
否
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
董丽萍
联系人座机
010-65623527
联系人手机号
15201474665
联系人Email
liping.dong@roche.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号，侨福芳草地大厦C座5层
联系人邮编
100020
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
本研究将评 crovalimab治疗非典型溶血尿毒综合征（aHUS）成人和青少年患者的有效性、安全性、免疫原性、药代动力学和药效学
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
单臂试验
年龄
12岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 签署知情同意书
- 根据患者的年龄和不同研究中心和国家的标准，签署适用的同意书
- 签署知情同意书或同意书时年龄≥12岁
- 愿意且能够遵守所有研究访视和程序
- 在研究筛选前接种A、C、W、Y群脑膜炎奈瑟氏菌疫苗且必须在研究筛选前3年内完成接种。
- 肝功能充分，筛选时ALT≤3×ULN；没有与肝硬化一致的临床体征或已知的实验室/影像学证据
- 对于具有生育能力的女性患者，同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施
- 既往进行过肾移植的患者，如果符合以下条件，则有资格参加研究： 肾移植前已知有补体介导的aHUS史
- 接种（部分或全部）当地批准的SARS-CoV-2疫苗的患者有资格入组研究，接种后3天或更长时间。
- 仅初治队列： ● 有证据证实TMA，定义为患者筛选时和药物首次给药前具有以下所有实验室检查结果： o 血小板计数﹤LLN，和 o 较同年龄同性别个体，乳酸脱氢酶≥1.5×ULN和血红蛋白≤LLN o 成人血清肌酐≥ULN，或青少年（12-18岁）血清肌酐≥第97.5百分位数。因AKI需要透析的患者也有资格参加研究。 o TMA发作在crovalimab首次给药前≤28天
- 仅转换队列： ● 已记录根据aHUS的当地药品说明书接受依库珠单抗或ravulizumab治疗。自研究治疗第1天起，接受依库珠单抗治疗至少90天。从IV ravulizumab转换的患者自研究治疗第1天起，必须接受至少两次维持给药。 ● 有临床证据证实依库珠单抗或ravulizumab治疗有效，表现为： o 在筛选前至药物首次给药期间，经研究者评估TMA稳定至少8周（未接受过PE/PI治疗），以及 o 已记录研究治疗第1天前至少间隔4周连续2次测量时，血小板计数≥LLN、LDH≤ULN，且肌酐稳定（降低或升高≤20%）或改善 仅C5 SNP队列： ● 记录的aHUS诊断 ● 已知C5多态性（例如Arg885） ● 根据研究者的评估，记录接受依库珠单抗或ravulizumab治疗aHUS且TMA控制不佳
排除标准
- 在所有队列（初治队列、转换队列和C5 SNP队列）中，符合以下任何标准的患者将从研究入组中排除： TMA与非aHUS相关肾病相关
- 直接库姆斯试验阳性
- 已确定的药物暴露相关TMA
- 有器官移植史，不包括肾脏移植
- 长期透析（定义为TMA就诊后透析超过4周）和/或终末期肾脏疾病(ESRD)
- 筛选前6个月内至药物首次给药前有脑膜炎奈瑟氏菌感染史
- 已知或疑似免疫缺陷（例如，有经常复发性感染史）
- HIV检测阳性
- 预期寿命﹤4周
- 药物首次给药前14天内发生活动性全身性细菌、病毒或真菌感染
- 患者出现活动性或进展性多系统器官功能障碍或衰竭
- 药物首次给药前1个月内接种减毒活疫苗
- 已知患有系统性硬化（硬皮病）、系统性红斑狼疮或抗磷脂抗体阳性或综合征
- 筛选前5年内至药物首次给药前有恶性肿瘤史
- 女性患者处于妊娠或哺乳期，或计划在研究期间或研究治疗药物末次给药后6个月内妊娠。
- 有生育能力的女性患者在启用研究药物之前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
- 根据研究者的判断，在筛选前12个月内滥用药物
- 筛选前﹤6个月进行过脾切除术
- 筛选前7天内使用过氨甲环酸
- 存在可能干扰研究实施、可能对患者造成任何额外的风险，或者研究者认为阻碍患者安全参加并完成本研究的并发疾病、治疗、程序或手术，或临床实验室检查结果异常
- 仅初治队列（初治患者的其他排除标准）： ● TTP的诊断，通过ADAMTS13（携带血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶，成员13）水平降低至≤10%确定 ADAMTS13检测必须在血液制品输注前采集的样本上进行。如果无法获得，应在输注血液制品后的第7天和第14天尽早采集样本。 ● STEC-HUS的诊断，通过志贺毒素或产志贺毒素细菌培养的阳性检测结果证明 ● 肺炎链球菌HUS的临床怀疑，通过阳性胸部X射线检查结果或阳性肺炎链球菌培养结果证明 ● 继发于钴胺素C缺陷（如果尚未发现）的TMA，通过血液总同型半胱氨酸水平升高或血液或尿液甲基丙二酸（MMA）水平升高，和/或甲基丙二酸尿和高胱氨酸尿C型蛋白（MMACHC）基因突变证明 ● 与DGKE纯合或复合杂合功能缺失突变引起的DGKE肾病相关的TMA 如果在筛选期间无法获得上述检测结果（ADAMTS13活性、DGKE等），则可可根据研究者的最佳临床判断来入组患者并给药。入组但随后排除aHUS诊断的患者，如果研究者认为合适，可继续接受crovalimab治疗 ● 目前或既往使用补体抑制剂治疗 ● 仅转换队列和C5 SNP队列（转换治疗和C5 SNP患者的其他排除标准）：TMA发病时TTP的诊断，通过ADAMTS13水平下降至≤10%确定 ● TMA发病时STEC-HUS的诊断，通过志贺毒素或产志贺毒素细菌培养的阳性检测结果证明 ● TMA发病时肺炎链球菌相关HUS的临床怀疑，通过阳性胸部X射线检查结果或阳性肺炎链球菌培养结果证明 只有在既往未完成或未记录于患者病例中的情况下，才将进行下列检查（适用于诊断继发于钴胺素C缺陷的TMA和DGKE肾病相关的TMA）。如果筛选期间未获得结果，可根据研究者的最佳临床判断入组患者并给药： ● 继发于钴胺素C缺陷的TMA，通过总血液同型半胱氨酸水平升高或血液或尿液MMA水平升高，和/或MMACHC基因突变证明 ● 与DGKE纯合或复合杂合功能缺失突变引起的DGKE肾病相关的TMA
- 仅转换队列和转换C5 SNP患者（转换C5 SNP患者定义为在第1天crovalimab给药前接受依库珠单抗或ravulizumab末次给药的药物半衰期小于5.5个药物半衰期的患者[即，依库珠单抗为10周，ravulizumab为41周]）： ● 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检查结果为阳性和/或丙型肝炎病毒（HCV）抗体检查结果为阳性血清HCV阳性但未检出HCV RNA的患者可入选 ● 既往患有或筛选时持续存在冷凝球蛋白血症
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:RO7112689
|
剂型:溶液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 在评价时间内进行的两次独立评估中符合以下所有标准，且两次评估之间的任何测量值也符合以下所有标准：血小板计数≥正常值下限（LLN），和LDH正常（即，≤ULN），和血清肌酐较基线降低≥25% | 从基线至第25周（治疗24周后）任何时间TMA完全缓解（cTMAr）的患者比例,cTMAr定义为在间隔至少4周（28天） | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 在两个队列中： 透析需求状态（是/否）自基线至第25周（治疗24周后）的变化；如果在研究药物首次给药前5天内进行透析，则认为患者在基线时进行了透析 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 估计肾小球滤过率（eGFR）的实测值和较基线的变化 | 试验期间 | 有效性指标 |
| CKD分期较基线发生变化的患者比例，美国国家肾脏病基金会慢性肾病分期，分类为改善、稳定（无变化）或恶化 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 血液学参数（血小板计数、LDH、血红蛋白）的实测值和较基线的变化 在成人（≥18岁）患者中，通过慢性病治疗功能评估（FACIT）-疲乏问卷测量的疲乏较基线的变化 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 仅初治队列： 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天）进行的两次独立评估中血小板计数≥LLN的患者比例 | 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天） | 有效性指标 |
| 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天）进行的两次独立评估中LDH正常（即，≤ULN）的患者比例 | 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天） | 有效性指标 |
| 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天）进行的两次独立评估中证实血清肌酐较基线降低≥25%的患者比例 | 第25周时（治疗24周后）在间隔至少4周（28天） | 有效性指标 |
| 至cTMAr的时间 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 达到cTMAr的患者的cTMAr持续时间 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 第25周时cTMAr患者的比例 | 试验期间 | 有效性指标 |
| 如果在同一次访视中符合以下所有标准，并在4周后进行的评估中得到证实，则认为cTMAr结束： 血小板计数﹤LLN，和 LDH﹥ULN，和 血清肌酐较基线升高≥25%，且﹥ULN | 试验期间 | 有效性指标 |
| 仅转换队列：如果在基线至第25周之间的一次访视期间符合以下标准，并在4周后的评估中得到证实，则认为TMA控制（TMAc）未得以维持： | 自基线至第25周（治疗24周后）维持TMA控制（mTMAc）的患者比例 | 有效性指标 |
| 血小板计数﹤LLN和 LDH﹥ULN和血清肌酐较基线升高≥25%且﹥ULN | 自基线至第25周（治疗24周后）维持TMA控制（mTMAc）的患者比例 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
无
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 赵明辉 | 医学博士 | 教授/主任医师 | 010-66551736 | mhzhao@bjmu.edu.cn | 北京市-北京市-西城区西什库大街8号 | 100034 | 北京大学第一医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京大学第一医院 | 赵明辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| UZ Leuven Gasthuisberg | DR Kathleen Claes | 比利时 | Leuven | Leuven |
| Hospital das Clinicas - FMUSP | David Machado | 巴西 | SP | Sao Paulo |
| Hospital Samaritano | Maria Cristina Ribeiro de Castro | 巴西 | SP | Sao Paulo |
| Irmandade Da Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre; Hospital Dom Vicente Scherer | Rosana Mussoi Bruno | 巴西 | RS | PORTO ALEGRE |
| Santa Casa de Belo Horizonte; Centro de Hemodiálise | Pedro Augusto Macedo de Souza | 巴西 | MG | Belo Horizonte |
| UPECLIN Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Botucatu | Gustavo Modelli | 巴西 | SP | Sao Paulo |
| St. Michael's Hospital | Katerina Pavenski | 加拿大 | Ontario | TORONTO |
| TORONTO GENERAL HOSPITAL | Christopher Patriquin | 加拿大 | Ontario | TORONTO |
| Vancouver General Hospital | Kim Ambler | 加拿大 | British Columbia | Vancouver |
| Beijing Children's Hospital, Capital Medical University | Xiaorong Liu | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| Peking University First Hospital; NEPHROLOGY | Minghui Zhao | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| Institut klinicke a experimentalni mediciny | M.D Ondrej Viklicky | 捷克共和国 | Praha 4 | Praha 4 |
| Gh Necker Enfants Malades; Nephrologie | Dr Olivia Boyer | 法国 | Paris | Paris |
| H？pital Arnaud de Villeneuve; Néphrologie pédiatrique | Marc Fila | 法国 | Hérault | Montpellier |
| HOPITAL LAPEYRONIE; NEPHROLOGIE | Dr Moglie Le Quintrec | 法国 | Hérault | Montpellier |
| H？pital Robert Debré; Nephrologie pediatrique | Julien Hogan | 法国 | Paris | Paris |
| Hopital Tenon; Nephrologie Dialyse | PR ERIC RONDEAU | 法国 | Paris | Paris |
| Klinik für Nephrologie des Universit？tsklinikum Essen; Klinik für Infektiologie - MFZ | PD Dr. Anja G？ckler | 德国 | North Rhine-Westphalia | Essen |
| Klinik II für Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin | Prof. Paul Brinkk？tter | 德国 | K？ln | K？ln |
| Medizinische Hochschule Hannover; P？diatrische Nephrologie und Stoffwechselerkrankungen | Prof. Dr. Hermann Haller | 德国 | Sachsen-Anhalt | Hannover |
| UKE-Zentrumfür Geburtshilfe, Kinder- und Jugendmedizin; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin | Dr. med. Sebastian Loos | 德国 | Hamburg | Hamburg |
| Universit？tsklinikum Essen; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin P？diatrie II | PD Dr. med. Anja Büscher | 德国 | North Rhine-Westphalia | Essen |
| Del- Pesti Centrumkorhaz- Szent Laszlo Korhaz Telephely | Marienn Reti | 匈牙利 | Budapest | Budapest |
| Rabin Medical Center; Nephrology | Bnaya Rosen Zvi | 以色列 | PETACH TIKVA | PETACH TIKVA |
| Rambam Medical Center; Department of Nephrology and Hypertension | Suheir Assady | 以色列 | Haifa | Haifa |
| Sheba MC; Nephrology | Pazit Beckerman | 以色列 | Ramat-Gan | Ramat-Gan |
| A.O. Universitaria S. Martino Di Genova; Nefrologia | Francesca Chiara Viazzi | 意大利 | Liguria | GENOVA |
| AZ. OSP. CAREGGI; REPARTO DI NEFROLOGIA, DIALISI E TRAPIANTI | Calogero Lino Cirami | 意大利 | Toscana | FIRENZE |
| Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS; U.O.C. Nefrologia | Giuseppe Grandaliano | 意大利 | Lazio | ROMA |
| Presidio Ospedaliero Maggiore Policlinico Fondazione IRCCS; Pad Croff Div Nefrologia Dialisi | Donata Cresseri | 意大利 | Lombardia | Milano |
| Mie University Hospital | Takeshi Matsumoto | 日本 | Ise | Mie |
| Nagoya University Hospital | Shoichi Maruyama | 日本 | Aichi | Aichi |
| Saitama Medical University Hospital | Yoshitaka Miyakawa | 日本 | Saitama | Saitama |
| The University of Tokyo Hospital | Yoichiro Ikeda | 日本 | Tokyo | Tokyo |
| Instytut ？Centrum Zdrowia Matki Polki; Klinika Pediatrii i Immunologii i Nefrologii | prof. Marcin Tkaczyk | 波兰 | Lodz | Lodz |
| SAMODZIELNY PUBLICZNY CENTRALNY SZPITAL KLINICZNY; Department KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I C | Jolanta Malyszko | 波兰 | Województwo mazowieckie | Województwo mazowieckie |
| Szpital Kliniczny nr 1 im. prof. Szyszko; Oddz. Nefrologii Dzieciecej z Pododdzia？em Dializoterapii | dr Maria Szczepanska | 波兰 | Essen | Zabrze |
| Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Chorob Nerek i Nadci？nienia Dzieci i Mlodziezy | dr hab, Aleksandra Zurowska | 波兰 | województwo pomorskie | Gdansk |
| Inkosi Albert Luthuli Central Hospital; Pediatric Nephrology | Prof Rajendra Bhimma | 南非 | central Durban, KwaZulu-Natal | UMKUMBAAN |
| Red Cross War Memorial Children's Hospital; Pediatric Nephrology | Prof Mignon McCulloch | 南非 | Gauteng | RONDEBOSCH |
| Complejo Hospitalario Universitario A Coru？a (CHUAC); Servicio de Nefrologia | Mercedes Cao Vilarino | 西班牙 | LA CORU？A | LA CORU？A |
| Hospital Clinic i Provincial; Servicio de Nefrologia | Miquel Blasco Pelicano | 西班牙 | BARCELONA | BARCELONA |
| Hospital Universitario 12 de Octubre; Servicio de Oncologia | DR. ENRIQUE MORALES RUIZ | 西班牙 | MADRID | MADRID |
| Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Nefrologia | Jose Luis Rocha Castilla | 西班牙 | SEVILLA | SEVILLA |
| Erciyes University Medical Faculty; Internal Medicine | ASSOC. DR. BULENT TOKGOZ | 土耳其 | Kayseri | Kayseri |
| Inonu University Faculty of Medicine Turgut Ozal Medical Center | Assoc. Prof. Idris Sahin | 土耳其 | Malatya | Malatya |
| Istanbul University Istanbul Medical Faculty; Department of Internal Medicine | PROF. AYDIN TURKMEN | 土耳其 | Istanbul | Istanbul |
| Kocaeli University Medical Faculty | Necmi Eren | 土耳其 | Kocaeli | Kocaeli |
| Necmettin Erbakan University Meram Medical Faculty ; Internal Diseases | Prof. Dr. Kultigin Turkmen | 土耳其 | Konya | Konya |
| Ondokuz Mayis Univ. Med. Fac. | Mehmet Turgut | 土耳其 | Samsun | Samsun |
| Akron Children’s Hospital; Nephrology & Pediatric Hypertension Center | Rupesh Raina | 美国 | OH | AKRON |
| Children's Hospital Colorado | Bradley Dixon | 美国 | CO | AURORA |
| Cincinnati Children's Hospital Medical Center | M.D. Stuart Goldstein | 美国 | OH | Cincinnati |
| Duke University Medical Center | Shashi Nagaraj | 美国 | NC | Durham |
| Hackensack University Medical Center | Kenneth Lieberman | 美国 | NJ | HACKENSACK |
| Harvard Institutes of Medicine | Andrew Siedlecki | 美国 | MA | BOSTON |
| Henry Ford Hospital; Div of Nephrology & Hypertension | Snigdha Reddy | 美国 | MI | DETROIT |
| Memorial Healthcare Systems | Heather LaGuardia | 美国 | FL | Hollywood |
| SUNY at Stony Brook | Robert Woroniecki | 美国 | NY | Stony Brook |
| The Ohio State University Wexner Medical Center | Spero Cataland | 美国 | OH | Columbus |
| The University of Texas MD Anderson Cancer Center | Biruh Workeneh | 美国 | TX | Houston |
| University of California Davis | MD Lavjay Butani | 美国 | CA | Sacramento |
| University of California Irvine Chao Family Comprehensive Cancer Center | Ramy Hanna | 美国 | CA | ORANGE |
| University of Cincinnati Medical Center | Bassam Abu Jawdeh | 美国 | OH | CINCINNATI |
| University of Virginia Medical Center; Pediatric Nephrology | M.D. John Barcia | 美国 | VA | Charlottesville |
| Univ of CA San Francisco | Christopher Carlos | 美国 | CA | San Francisco |
| UT Health Science Center; SouthTexas Pediatric Blood and Cancer Ctr | Chatchawin Assanasen | 美国 | TX | SAN ANTONIO |
| Washington University | George Jarad | 美国 | MO | St. Louis |
| Western Pennsylvania Hospital | Robert Kaplan | 美国 | PA | Pittsburgh |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2021-03-22 |
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2021-08-03 |
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2022-06-14 |
| 北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会 | 同意 | 2022-11-10 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募中
目标入组人数
国内: 5 ；
国际: 90 ；
已入组例数
国内: 3 ；
国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2022-05-05；
国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：2022-05-12；
国际：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
